厄洛替尼靶向治療聯合化療治療非小細胞肺癌臨床觀察

王子紅，鮑云華

（1．北京市石景山醫院，北京 100043； 2．中國人民解放軍第三○七醫院，北京 100071）

肺癌是世界范圍內發病率及病死率增長最快的一種惡性腫瘤，發病率及病死率也居我國惡性腫瘤之首[1]。非小細胞肺癌（NSCLC）是肺癌中的主要類型，占80% ～90%。早期NSCLC可采用根治性手術治療，但發現時多已處于中晚期，錯過了最佳手術時期，此時采用手術治療復發率高，且存在隱蔽性轉移，效果不佳[2－3]。對于中晚期NSCLC患者，臨床常采用化學治療（簡稱化療）消滅患者體內的腫瘤細胞，以改善患者的生活質量，延長生存期。但化療在抑制腫瘤的同時，對患者的機體功能也存在一定影響。分子靶向治療具有抑制惡性腫瘤細胞增殖及遷移的作用，且分子靶向藥物兼具靶向性、方便性、安全性，故日益受到臨床的關注及NSCLC患者的青睞[4]。厄洛替尼是臨床較常見的靶向治療藥物，具有給藥部位明確、不良反應少等優點[5]。本研究中采用厄洛替尼靶向治療聯合化療治療NSCLC，觀察療效及患者免疫功能的變化。現報道如下。

表1 兩組患者一般資料比較

1 資料與方法

1．1 一般資料

納入標準[6]：經病理或組織學確診為NSCLC；預計生存期不低于3個月；TNM分期Ⅲb～Ⅳ期；心、肝、腎功能正常；本研究經醫院醫學倫理委員會審核通過，患者及家屬對本研究均知情同意。

排除標準：合并其他惡性腫瘤或活動性感染；血液系統功能障礙；腫瘤侵襲到主要血管；有化療禁忌證。

病例選擇與分組：選取我院2015年3月至2017年3月收治的中晚期NSCLC患者104例，根據治療方案的不同分為化療組和聯合組。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＜0．05），具有可比性。詳見表1。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

1．2 方法

化療組患者采用GP方案（吉西他濱＋順鉑）化療：注射用鹽酸吉西他濱（江蘇豪森藥業集團有限公司，國藥準字 H20030105，規格為每支 1．0 g）1 000 mg ／m2，于第1天和第8天靜脈滴注；順鉑30 mg／m2，于第2～4天靜脈滴注。聯合組患者采用厄洛替尼靶向治療聯合GP方案化療：GP方案化療同化療組，靶向治療前聯合組患者均進行基因突變檢測，通過后繼續治療；于餐前1 h或餐后2 h口服鹽酸厄洛替尼片（Roche Registration Limited，國藥準字 J20170030，規格為每片 150 mg）150 mg，1次／天。兩組患者均以25 d為1個治療周期，連續治療2個周期。

1．3 觀察指標及療效判定標準

治療2個月后參照世界衛生組織（WHO）實體瘤評價標準[7]對兩組患者的臨床療效進行評價。完全緩解：所有病灶、淋巴結均消失，且維持4周以上；部分緩解：病灶、淋巴結縮小不低于50%，且維持4周左右；穩定：病灶、淋巴結縮小達不到上述標準，且病情無明顯變化；進展：病情惡化，有新病灶出現或原有病灶增大。疾病控制＝完全緩解＋部分緩解＋穩定；總有效＝完全緩解＋部分緩解。

生存質量評價[8]：治療前及治療2個月后采用癌癥治療功能性量表（FACT－L）評價患者的生存質量。量表共包含5個項目（社會／家庭狀況、情感狀況、生理狀況、功能狀況和相關癥狀），得分越高提示生存質量越高。

免疫功能指標檢測：分別于治療前及治療2個月后清晨取患者的外周靜脈血3 mL進行T淋巴細胞亞群檢測。采用淋巴細胞分離液分離單個核細胞，取50 μL細胞密度調整為1．8×106／mL左右的單核細胞。加入藻紅蛋白標記的CD8＋和CD56＋，以及異硫氰酸熒光素標記的 CD4＋，避光室溫孵育 35 min，磷酸鹽緩沖液（PBS）洗滌 3 次。離心沉淀后，棄上清液，加入 200 μL PBS重懸，采用BD公司的FACSCalibur流式細胞儀進行檢測。

不良反應：記錄治療過程中兩組患者胃腸道反應、骨髓抑制、白細胞減少、血小板減少等不良反應發生情況。

1．4 統計學處理

采用SPSS 23．0統計學軟件進行分析。計數資料以百分率表示，行 χ2檢驗；計量資料以表示，采用雙側 t檢驗。檢驗標準設為 α＝0．05。P＜0．05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2至表5。

3 討論

當前由于受到早期篩查技術限制，NSCLC患者在確診時往往已處于中晚期，大多數不經治療的個體病情將會在短期內惡化甚至死亡[9]。中晚期NSCLC因病灶難以通過手術根除或出現遠處轉移增加手術風險等原因，臨床多采用保守治療。化療已被證實可在一定程度上控制NSCLC的發展，可提高患者的存活率和生存質量，但仍存在毒副反應明顯、患者體力消耗極大的缺點，部分處于腫瘤進展狀態的患者對其難以承受[10]。隨著靶向治療應用于臨床，腫瘤的治療逐步進入了精準醫療時代。通過治療前對患者細胞基因的詳細評估，使用對應的敏感靶向治療藥物，可有效對腫瘤靶病灶及其轉移灶達到精確殺滅的效果。厄洛替尼為較常見的靶向治療藥物，半衰期長，特異性強，藥代動力學顯著，以往的研究表明，其在不同腫瘤的靶向治療中均有較好的作用[11]。

表3 兩組患者免疫功能指標水平比較（）

表3 兩組患者免疫功能指標水平比較（）

注：與化療組同時點比較，*P＜0．05。表4同。

組別化療組（n＝64）聯合組（n＝40）時間治療前治療2個月后t值P值治療前治療2個月后t值P值CD4＋（%）33．82 ± 6．67 35．37 ± 7．35－ 1．249 0．214 34．21 ± 7．03 41．29 ± 8．17*－ 4．154 0．000 CD8＋（% ）31．37 ± 7．26 30．83 ± 8．19 0．392 0．695 30．91 ± 6．78 26．43 ± 5．51*3．243 0．002 CD4＋ ／CD8＋1．08 ± 0．24 1．14 ± 0．32－ 1．201 0．232 1．11 ± 0．27 1．56 ± 0．34*－ 6．555 0．000 CD56＋（%）17．28 ± 4．79 18．09 ± 5．14－ 0．922 0．358 16．82 ± 5．31 17．53 ± 4．92－ 0．620 0．537

表4 兩組患者生存質量評分比較（，分）

表4 兩組患者生存質量評分比較（，分）

組別化療組（n＝64）聯合組（n＝40）時間治療前治療2個月后t值P值治療前治療2個月后t值P值社會／家庭狀況21．35 ± 3．76 27．51 ± 4．62－ 8．273 0．000 22．23 ± 3．84 31．81 ± 4．95*－ 9．671 0．000情感狀況28．62 ± 5．31 35．37 ± 4．47－ 7．780 0．000 28．15 ± 5．87 39．82 ± 5．18*－ 9．428 0．000生理狀況27．43 ± 4．35 32．33 ± 5．12－ 5．835 0．000 26．91 ± 3．82 38．17 ± 4．38*－ 12．253 0．000功能狀況32．62 ± 3．81 34．39 ± 3．67－ 2．677 0．000 31．05 ± 4．03 40．15 ± 5．21*－ 8．738 0．000相關癥狀24．51 ± 3．76 28．71 ± 3．92－ 6．186 0．000 25．69 ± 3．45 33．24 ± 4．15*－ 8．848 0．000

表5 兩組患者不良反應發生情況比較[例（%）]

本研究中，聯合組患者總有效率及疾病控制率均明顯高于化療組患者，提示厄洛替尼靶向治療聯合化療對NSCLC患者的短期療效良好，且優于單純化療；化療組所采用的GP化療方案，其有效性在既往研究中已得到證明，而厄洛替尼也被認為對化療效果有增強作用[12]。厄洛替尼作為一種口服表皮生長因子絡氨酸激酶抑制劑，可通過特異性地結合細胞質中的三磷酸腺苷結合帶，起到抑制下游信號傳導及絡氨酸激酶活性的作用，從而使腫瘤細胞的轉移、增殖、侵襲等得到一定程度的控制，此外還能降低腫瘤細胞黏附能力、促進腫瘤細胞凋亡[13]。同時有研究表明，小分子絡氨酸激酶抑制劑能更好地通過血－腦脊液屏障，對于縮小、殺滅病灶有更直接的作用[14]。龔星[15]的研究中，對NSCLC患者采用單純厄洛替尼靶向治療，治療2個月的疾病控制率為90．00%，略低于本研究中的聯合組，而高于單純化療組，與本研究的結論基本相符。

健康人體內環境總體而言保持穩態，NSCLC發生、發展時，機體內分泌和免疫狀態均存在一定程度的改變。T淋巴細胞是機體免疫系統中抗惡性腫瘤主要的功能細胞。本研究結果顯示，治療2個月后，化療組患者CD4＋，CD8＋，CD4＋／CD8＋，CD56＋水平均無明顯變化（P ＞ 0．05）； 聯合組患者 CD4＋，CD4＋／CD8＋水 平明顯升高，且高于化療組，CD8＋水平明顯降低，且低于化療組（P＜0．05）。表明單純化療對中晚期NSCLC患者的免疫功能無明顯改善效果，而厄洛替尼靶向治療聯合化療能增強患者的免疫功能。推測原因為，患者病情進展時往往伴腫瘤細胞逃逸且T淋巴細胞減少，而本研究中兩組患者病情均得到一定程度的抑制甚至改善，患者免疫應答得到增強，從而使 CD4＋，CD4＋／CD8＋水平升高。但化療本身對機體免疫系統有一定損害，這可能是化療組患者T淋巴細胞亞群水平無明顯變化的原因之一。單核細胞是機體獲得性免疫應答、先天性免疫應答的重要成員之一，厄洛替尼可通過抑制其遷移與凋亡，進而調控其分化，從而增強機體免疫功能[16]。

本研究中，兩組患者治療2個月后社會／家庭狀況、情感狀況、生理狀況、功能狀況和相關癥狀評分均明顯升高，且聯合組各維度評分均高于化療組，而兩組患者不良反應發生情況比較，差異無統計學意義，提示在化療基礎上聯用厄洛替尼靶向治療在短期內不會增加不良反應的發生率，并能更明顯地提高NSCLC患者的生存質量。厄洛替尼口服后90%以上會以蛋白結合形式存在，并可經糞便排出體外，在延緩腫瘤進展的同時，也可減少NSCLC患者的不良反應，延長生存期，改善其生活質量[17]。但現行臨床指南大多不推薦晚期NSCLC患者無限期進行化療，接受靶向治療的患者往往在第10～14個月時出現耐藥現象，從而導致病情進展[18]。本研究觀察時間較短，因而未探討這一現象，后續研究需增加觀察時間，并進一步探討耐藥現象出現后的治療方案。

綜上所述，厄洛替尼靶向治療聯合化療治療NSCLC安全有效，在短期內能明顯提高患者的免疫功能和生存質量，但其長期作用仍需更長時間的觀察。

[1]趙 威，李恩有，劉珊珊，等．肺癌診斷方法的比較與研究進展[J]．現代生物醫學進展，2016，16（9）：1766 － 1768．

[2]馬 楠，馬東初，丁震宇，等．化療聯合DC－CIK治療老年晚期非小細胞肺癌的療效評價[J]．解放軍醫藥雜志，2015，27（1）：37 － 40．

[3]Yang JC，Sequist LV，Geater SL，et al．Clinical activity of afatinib in patients with advanced non－small－cell lung cancer harbouring uncommon EGFR mutations：a combined post－ hoc analysis of LUX －Lung 2，LUX －Lung 3，and LUX －Lung 6[J]．Lancet Oncol，2015，16（7）：830 － 838．

[4]Park S，Park S，Lee SH，et al．Nutritional status in the era of target therapy：poor nutrition is a prognostic factor in non－small cell lung cancer with activating epidermal growth factor receptor mutations[J]．Korean J Intern Med，2016，31（6）：1140 － 1149．

[5]張潔霞，蔡 迪，李時悅，等．非小細胞肺癌腦轉移厄洛替尼和吉非替尼治療臨床比較[J]．中華腫瘤防治雜志，2015，22（4）：285 － 288．

[6]謝亞琳，梁繼珍，蘇 寧．吉非替尼與厄洛替尼在EGFR基因敏感突變晚期NSCLC患者一線治療中的療效比較[J]．南方醫科大學學報，2015，35（3）：446 －449．

[7]張 萍，艾 斌．實體瘤免疫治療療效評價標準[J]．國際腫瘤學雜志，2016，43（11）：848 － 851．

[8]王江波．完全胸腔鏡手術與傳統開胸手術對早期非小細胞肺癌患者術后近期生活質量影響的對比研究[J]．實用心腦肺血管病雜志，2015，23（6）：141 －142．

[9]Veldore VH，Patil S，Prabhudesai S，et al．Targeted Therapy Management in NSCLC Patients Using Cytology：Experience from a Tertiary Care Cancer Center[J]．Mol Diagn Ther，2016，20（2）：119－123．

[10]王 帥，任秀寶，魏 楓，等．局部晚期NSCLC放化療聯合細胞因子誘導殺傷細胞過繼免疫療法初步研究[J]．中華放射腫瘤學雜志，2016，25（4）：345 － 350．

[11]Passiglia F，Bronte G，Castiglia M，et al．Prognostic and predictive biomarkers for targeted therapy in NSCLC：for whom the bell tolls芽[J]．Expert Opin Biol Ther，2015，15（11）：1553 － 1566．

[12]尤 杰．六君祛痰解毒湯聯合GP化療方案治療非小細胞肺癌的臨床療效及對血清血管內皮生長因子水平的影響研究[J]．實用心腦肺血管病雜志，2016，24（1）：88 － 91．

[13]Fiala O，Pesek M，Finek J，et al．Change in Serum Lactate Dehydrogenase Is Associated with Outcome of Patients with Advanced－stage NSCLC Treated with Erlotinib[J]．Anticancer Res，2016，36（5）：2459 － 2465．

[14]錢 屹，蔡 怡，符 煒，等．小分子酪氨酸激酶抑制劑聯合放療治療晚期非小細胞肺癌腦轉移[J]．腫瘤研究與臨床，2015，27（1）：52 － 55．

[15]龔 星．對比厄洛替尼和吉非替尼靶向治療非小細胞肺癌腦轉移的臨床效果[J]．實用癌癥雜志，2017，32（5）：779 －782．

[16]康 睿，王 莉，李林娟，等．厄洛替尼、奈達鉑聯合培美曲塞治療晚期非小細胞肺癌臨床療效及其對患者免疫功能 的 研 究 [J]．臨 床 和 實 驗 醫 學 雜 志 ，2016，15（17）：1690－1692．

[17]謝錚錚，梁 瑤，孫路路．厄洛替尼聯合吉西他濱治療胰腺癌有效性和安全性的 Meta分析[J]．中國臨床藥理學雜志，2016，32（8）：746 － 748．

[18]嚴春花，吳葉丹，安昌善．SU11274逆轉肝細胞生長因子誘導的非小細胞肺癌細胞對厄洛替尼耐藥作用及其機制研究[J]．中國全科醫學，2017，20（14）：1707 －1711．