惡性腫瘤患者甲氨蝶呤血藥濃度監測與安全性Meta分析*

方 琴 ，馬 丹 ，龍如洋 ，何滿菊 ，代忠建

（1．貴州醫科大學附屬白云醫院，貴州 貴陽 550058； 2．貴州醫科大學藥學院，貴州 貴陽 550025；3．貴州醫科大學神奇民族醫藥學院藥學院，貴州 貴陽 550005）

甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）臨床主要用于大劑量沖擊治療兒童急性白血病和絨毛膜上皮癌，也可通過鞘內注射預防中樞神經系統白血病、減輕癌癥的臨床癥狀[1－3]。其臨床不良反應通常有骨髓生長抑制，白細胞、血小板計數降低，口腔潰瘍、胃炎、腹瀉、便血等胃腸反應；肝、腎功能損害等。雖然聯合甲酰四氫葉酸鈣肌肉注射可減輕MTX的毒性，但其不良反應的發生及嚴重后果仍然影響著患者的療效和生活質量。治療藥物監測（TDM）是通過對人體血液內藥物濃度的檢測，利用藥物代謝動力學的原理指導個體化給藥，這一方法為藥物過量中毒的診斷和處理提供了有價值的試驗依據[4]。目前，盡管已有多項關于MTX治療惡性腫瘤血藥濃度監測的多中心隨機對照試驗(RCTs)，但尚無循證證據表明對MTX進行血藥濃度監測可有效降低其不良反應發生率[5]。筆者通過全面檢索英文及中文數據庫，收集MTX血液濃度監測與不良反應發生率相關的臨床試驗，采用Meta分析評價進行血藥濃度監測對MTX治療惡性腫瘤不良反應發生率的影響。

1 資料與方法

1．1 納入與排除標準

入選標準：罹患惡性腫瘤，采用MTX治療；隨機對照試驗或觀察性試驗，且對照組未做血藥濃度監測，觀察組采用血藥濃度監測；觀察的臨床結局為本研究所需的主要結局，即胃腸道反應、口腔潰瘍、肝腎功能異常和骨髓抑制等不良反應。

排除標準：未報告所需臨床結局或數據難以提取；用藥目的并非治療惡性腫瘤；數據重復發表；無法獲取全文，非中英文文獻。

1．2 檢索來源

英文數據庫：PubMed，Cochrane Library，EMBase，Ovid Technologies數據庫；采用自由詞和主題詞結合檢索；以“methotrexate”“drug－ monitoring＂為檢索關鍵詞。檢索時限均從各數據庫建庫至2016年10月。

中文數據庫：中國知網、萬方數據庫和維普數據庫；以“甲氨蝶呤”“血藥濃度”為關鍵詞。檢索時限均從各數據庫建庫至2016年10月。

1．3 文獻篩選、提取與評價

采用Cochrane風險偏倚評估工具對納入的RCTs偏倚風險進行評價，主要包括以下指標：隨機序列產生、分配隱藏、對研究者和受試者施盲、研究結果盲法評價、結果數據的完整性、選擇性報告研究結果，以及其他偏倚來源等[6]。對每條指標采用“低度偏倚風險（low risk of bias）”“偏倚風險不確定（ unclear risk of bias）”“高度偏倚風險（high riskof bias）”進行判定。

采用 Newcastle－Ottawa Scale（NOS）文獻質量評價量表對觀察性研究進行評價，主要指標包括作者性別、發表日期、組別、研究個體數目、用藥方法、用法用量。主要結局為胃腸道反應、口腔潰瘍、肝腎功能異常等不良反應發生情況。由2位資質深厚的評價者對相關數據進行獲取，并對文獻質量進行評估，在意見不同的情況下需借助探究環節或向第三方咨詢，獲得最終決策。

圖1 納入文獻偏倚風險評估圖

1．4 統計學處理

采用Revman 5．3統計軟件進行Meta分析，二分類變量比值比（OR）被設定為效應量，不同效應量采用95%置信區間(CI）呈現。研究結果存在差異性時應用C2進行定性分析，差異性定量分析應用 I2。組間同質性優 良 （I2＜ 50% ，P＞ 0．05）時 應 用 固 定 效 應 模 型（mantel－ haenszel）法進行 Meta分析；同質性較差（I2＞50%，P＜0．05）時應用隨機效應模型分析（derSimonian－laird）法。采用敏感性分析模型評估統計結果的穩定性。

2 結果

2．1 文獻篩選結果

共檢索出文獻 3 447篇，其中 PubMed 659篇，Cochrane Library 212篇，EMBase 1 288篇，Ovid Technologies 411篇，中國知網360篇，萬方數據庫343篇和維普數據庫174篇。在對文獻標題與摘要進行深入審閱的基礎上剔除特殊報告、文獻綜述、動物實驗專研、數次報道專研及刻意性臨床試驗共3 423篇；對剩余的24篇進行整體閱讀，發現有20篇文獻數據信息量不充分不能進行有效性分析，最后確定4篇文獻資料用于Meta 分析[5，7－9]，共納入患者 287 例，包括侵蝕性葡萄胎2篇，急性淋巴細胞白血病2篇。參與本研究的樣本基本特點見表1。樣本的偏倚風險評估結果見圖1。納入研究只有1篇精確地應用了隨機序列形成的方式，1篇對配置隱藏進行了闡述，在雙盲方面4篇研究均無現實傾倒性。

2．2 不良反應分析

胃腸道反應：共 4篇文獻[5，7－9]報道有胃腸道反應，各項研究間異質性檢驗無顯著性差異（P＝0．96，I2＝0），故采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，與對照組相比，MTX血藥濃度監測組患者胃腸道反應的發生率更低[OR ＝ 0．27，95%CI(0．16，0．45)，P ＜0．000 01]。詳見圖 2。

口腔潰瘍：共 3 篇文獻[5，7－8]報道，各研究間異質性檢驗無顯著性差異（P ＝0．72，I2＝0），故采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，與對照組相比，MTX血藥濃度監測組患者口腔潰瘍發生率較低[OR＝0．39，95%CI(0．19，0．81)，P ＝ 0．01]。詳見圖 3。

肝、腎功能異常：共 4 篇文獻[5，7－9]報道，各研究間異質性檢驗有顯著性差異（P ＝0．79，I2＝0），故采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，與對照組相比，MTX血藥濃度監測組患者肝、腎功能異常發生率較 低 [OR ＝ 0．20，95%CI(0．09，0．45)， P ＜ 0．000 1]，詳見圖4。

表1 納入研究文獻的基本特征

骨髓抑制：共 3 篇文獻[5，7，9]報道，各研究間異質性檢驗有顯著性差異（P ＝0．000 2，I2＝88% ），采用隨機效應模型評價仍然有較高異質性。Meta分析結果顯示，與對照組相比，甲氨蝶呤血藥濃度監測患者骨髓抑制發生率并無差異 [OR＝0．43，95%CI(0．04，5．16)， P ＝0．51]，詳見圖 5。

四肢不適、皮膚黏膜損害：對納入文獻報道的四肢不適、皮膚黏膜損害發生率進行Meta分析。結果提示，兩組相比，患者四肢不適的發生率差異有統計學意義，皮膚黏膜損害發生率差異無統計學意義，詳見表2。

圖2 兩組患者胃腸道反應發生率比較森林圖

圖3 兩組患者口腔潰瘍發生率比較森林圖

圖4 兩組患者肝、腎功能異常發生率比較森林圖

2．3 敏感性分析

依次剔除每篇納入研究后，惡心、嘔吐，口腔潰瘍，四肢不適，肝、腎功能異常，骨髓抑制，胃腸道反應，皮膚黏膜損害的合并 OR結果和排除前沒有差異性，森林圖趨向也未發生改動。故可推測出敏感性相對較低，穩定性與可信性強。

圖5 兩組患者骨髓抑制發生率比較森林圖

表2 兩組患者四肢不適、皮膚黏膜損害發生率的Meta分析

3 討論

治療指數相對較低、安全范圍窄、治療濃度范圍與中毒濃度相近的藥物，通過血藥濃度監測滿足治療的個體化，可增加療效，減少毒副作用，降低藥代動力學差異，增加患者依從性。MTX為一類抗葉酸類抗腫瘤藥物，借助對二氫葉酸還原酶的生物活性進行抑制而限制腫瘤細胞的合成效率。MTX在臨床惡性腫瘤治療期間被大規模應用，如白血病急性期、乳腺癌、骨癌、肺癌，以及皮肌炎自體免疫病等疾病。MTX治療侵蝕性葡萄胎和急性淋巴細胞白血病有一定應用價值。在應用過程中可能會使機體抗凝作用進一步增強，導致肝臟凝血因子減少及血小板減少，故應對其濃度與服用劑量進行嚴格管控。

本研究結果表明，與對照組相比，MTX治療惡性腫瘤進行血藥濃度監測組減少了胃腸道反應，口腔潰瘍，四肢不適，肝、腎功能異常和皮膚黏膜損害不良反應的發生率，但并未減少骨髓抑制不良反應的發生率。臨床應用中，MTX治療惡性腫瘤血藥濃度監測所致的藥品不良反應與劑量有關，不良反應類型又以胃腸道反應、骨髓抑制、口腔潰瘍和肝腎功能異常多見。故在臨床應用MTX藥物過程中一定要參照患者病情科學編制治療計劃與護理規程，有效實施救援手段，通常有四氫葉酸救助、水化、堿化尿液等方法，并在對不良反應種類有所認知的情況下采用對癥治療計劃。

本研究中對4篇MTX治療惡性腫瘤的RCTs進行了Meta分析。和對照組數據結果比較，血藥濃度監測增加了發現患者骨髓抑制的機會，而不增加口腔潰瘍、胃腸道反應、肝腎功能異常、四肢不適和皮膚黏膜損害等惡性事件的發生率。盡管本研究中采用的文獻資料都是RCTs試驗，但本研究在內容與形式上也存在一定片面性：敏感性解析過程中，呈現骨髓抑制的結果可能會受到外界因素的影響而出現變動，結論信度缺乏；有1篇文獻資料在研討過程中未應用配置隱藏方法，也許會在選擇方面存在一定傾倒性；在本次研究中，由于未對隱在的文獻資料進行搜索，所以研究結果可能缺乏一定的可信性。應采集更多核心文獻資料，不斷強化研究樣本容量，采用具有前沿性的RCTs進行分析與評價，不斷強化研究成果的可信性。

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