奧拉西坦聯合鹽酸多奈哌齊治療血管性癡呆49例療效及安全性評價

2018-03-05 05:45:51汪思陽沈婷婷

中國藥業 2018年4期

沈展，汪思陽，沈婷婷，王新，吳濤，胡

（1．上海市徐匯區中心醫院，上海 201100； 2．上海市徐匯區康健社區衛生服務中心，上海 201100；3．中國人民解放軍第二軍醫大學附屬長海醫院，上海 200433）

血管性癡呆是由于缺血或出血性腦血管疾病引起腦組織受損害，繼而產生的神經認知功能障礙性疾病[1]。該病呈慢性進行性發展，且好發于老年患者，全球發病率隨著患者年齡增高而呈明顯增加趨勢，約占老年性癡呆患者的20%，僅次于阿爾茨海默病[2]。在我國老年性癡呆患者中，血管性癡呆約占68%，且發病率居首[3]。血管性癡呆患者的記憶、認知、思維、計算及情緒均發生進行性改變，嚴重影響患者的家庭生活。目前，國際上關于本病的治療尚未達成統一方案，奧拉西坦為γ－氨基丁酸衍生物，具有改善腦組織代謝及供氧的作用，因此，用其治療老年性癡呆可幫助患者提高記憶及思維能力[4]。鹽酸多奈哌齊是特異性、可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑，可改善認知功能[5]。本研究中觀察了奧拉西坦聯合多奈哌齊治療血管性癡呆的療效及安全性，以期為臨床確定治療方案提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

納入標準[6]：同時符合腦血管疾病及癡呆的診斷標準，其中腦血管疾病診斷參考第四屆全國腦血管病學術會議制定的《各類腦血管疾病診斷要點》；存在局灶性神經系統癥狀或體征，包括肢體活動障礙、感覺異常、中樞性面癱、語言障礙等，行頭顱CT及MRI檢查可找到與上述癥狀及體征吻合的病灶，可存在腦血管疾病急性發作史，或多發腔隙性腦梗死、大面積梗死病灶、丘腦或基底前腦部位梗死、廣泛腦白質損害；癡呆相關癥狀多于腦血管疾病發生的3個月內逐漸顯現，并持續存在，突然出現或進行性加重；患者認知損害，步態不穩，可伴有假性球麻痹，或者腦血管疾病的危險因素。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者家屬均知曉本研究并簽署知情同意書。

排除標準：人格障礙、意識障礙；阿爾茨海默病或其他系統導致癡呆發生的疾病；不能排除藥物引起的腦損害；合并全身性疾病引起的腦損害；合并精神疾病；合并肢體殘疾；嚴重心、肺、腎功能異常；急性嚴重感染；合并失語癥或構音障礙，難以評價認知功能；對治療使用藥物過敏；患者或家屬依從性較差。

病例選擇與分組：選擇2014年1月至2016年7月醫院收治的血管性癡呆患者98例，采用隨機序列表法分為對照組與觀察組，各49例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0．05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n＝49）

1．2 治療方法

所有患者入院后均繼續給予降糖、降壓、調脂等相關治療，并將奧拉西坦注射液（石藥集團歐意藥業有限公司，國藥準字 H20100040，規格為每支 1．0 g）4．0 g 加入0．9%氯化鈉注射液中靜脈滴注，每日1次。觀察組患者在此基礎上加服鹽酸多奈哌齊片（衛材＜中國＞藥業有限公司，國藥準字H20050978，規格為每片5 mg）5 mg，每日3次。兩組患者均以21 d為1個療程，治療3個療程。

1．3 觀察指標及臨床療效評價[7－8]

觀察指標：簡明精神狀態量表(MMSE)評分，分為定向力（滿分10分）、語言表達力（滿分9分）、注意力及計算力（滿分5分）、記憶力及回憶力（滿分6分），27～30分定義為正常；日常生活活動能力量表（ADL）評分，評分范圍0～100分，分數越高提示生活能力恢復得越好；長谷川癡呆量表（HDS）評價認知能力，共計11個問題，評分越高提示認知能力越強，但分數應參考患者學歷評價，文盲低于16分、小學文化程度低于20分、中學及以上文化程度低于24分計為異常，分數越低提示癡呆情況越嚴重。觀察兩組患者治療過程中藥品不良反應的發生情況。

臨床療效評價：采用MMSE評價，臨床控制為治療后評分增加85%及以上；顯效為治療后評分增加超過50%，但不及85%，或評分直接增加5分；有效為治療后評分增加超過20%，但不及50%，或評分直接增加3分；無效為治療后評分增加不及20%或無增加，甚至降低。以前三者合計為總有效。

1．4 統計學處理

2 結果

結果見表2至表5。治療過程中，兩組患者主要不良反應為皮膚瘙癢、惡心嘔吐、腹瀉、睡眠紊亂及頭暈頭痛，給予對癥治療后均能緩解且不影響后續治療。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%），n＝49]

表3 兩組患者MMSE評分比較（，分，n＝49）

注：與本組治療前相比，t檢驗，＃P ＜0．05；與對照組治療后比較，t檢驗，*P ＜0．05。表4同。

組別定向力語言表達力注意力及計算力記憶力及回憶力總分對照組觀察組治療前5．74 ± 1．37 5．69 ± 1．26治療后7．18 ± 1．46＃7．81 ± 1．52＃*治療前5．08 ± 1．40 5．10 ± 1．56治療后6．58 ± 1．50＃7．11 ± 1．66＃*治療前2．64 ± 0．41 2．59 ± 0．50治療后3．47 ± 0．60＃4．11 ± 0．66＃*治療前4．18 ± 0．85 4．20 ± 0．79治療后5．08 ± 0．70＃5．63 ± 0．76＃*治療前18．68 ± 5．32 18．53 ± 5．26治療后22．18 ± 6．12＃24．57 ± 6．26＃*

表4 兩組患者HDS及ADL評分比較（，分，n＝49）

組別HDS評分 ADL評分對照組觀察組治療前15．21 ± 3．27 15．48 ± 3．54治療后19．84 ±4．45＃22．61 ±6．38＃治療前48．44 ± 7．62 48．25 ± 7．54治療后56．93 ± 8．10＃61．73 ± 8．93＃*

表5 兩組患者不良反應發生情況比較[例（%），n＝49]

3 討論

血管性癡呆是腦血管疾病的嚴重并發癥，以多發性腦梗死、關鍵部位腦梗死、小血管及低灌注性腦組織損害最易并發[9]。隨著對血管性癡呆研究的不斷深入，目前公認其發病與神經生化機制密切相關，其中涉及到膽堿能傳導通路障礙、神經元突觸改變、失神經支配的膽堿能神經末梢丟失、細胞分子改變、氧化自由基對腦組織損害、炎性細胞因子誘導細胞凋亡等諸多方面[10]。盡管本病發病機制復雜，但目前的防治思路仍以防止氧自由基對腦組織的損害為主，以避免腦細胞因為對氧及不飽和脂肪酸過度依賴而引起細胞通透性改變，出現神經細胞毒性水腫而失去生物活性，最終發生不可逆性自溶[11]。因此，對于血管性癡呆患者的治療，首先應針對發病的危險因素進行基礎疾病的治療，其次應給予避免腦細胞凋亡的相關治療[12]。機體細胞在缺氧缺血的條件下易發生程序性死亡，其中細胞自噬是神經細胞維持自我穩態的重要方式，當腦缺血發生后，神經細胞自噬水平顯著上調，并與缺血程度、區域階段密切相關[13]。

奧拉西坦為吡咯烷酮類促智藥物，可直接透過血腦屏障作用于人體大腦皮層，幫助腦組織提高對血氧及葡萄糖的攝取與利用，增加神經元的突觸可塑性，但本身對中樞神經并無直接興奮作用，因此臨床使用較安全[14]。目前的醫學研究發現，膽堿能系統在大腦的記憶功能中具有重要作用，記憶的形成、儲存及人的學習能力均受膽堿能通路的影響，而癡呆患者往往存在膽堿能系統缺陷，且兩者程度呈正相關，因此，提高患者膽堿能系統活性是目前治療血管性癡呆的主要方式之一。鹽酸多奈哌齊為六氫吡啶衍生物，是直接作用于中樞系統的膽堿酯酶抑制劑，對腦組織中的膽堿酯酶具有較高的特異性，可通過提高腦組織中乙酰膽堿水平而減少膽堿能傳遞受損引起的神經細胞變性死亡[15]。鹽酸多奈哌齊聯用奧拉西坦，可發揮增效作用。

本研究結果顯示，觀察組患者臨床療效較對照組顯著，提示聯合用藥可明顯改善患者精神、神經系統等相關癥狀；且觀察組患者生活活動能力、認知功能評分等也較對照組明顯提高，提示多奈哌齊在提高患者生活活動能力及認知功能方面也有顯著作用；兩組患者治療過程中不良反應發生率相當，對癥處理后不影響繼續治療。

綜上所述，奧拉西坦聯合鹽酸多奈哌齊可顯著提高血管性癡呆患者的臨床療效，并對患者精神、認知、生活活動能力方面有明顯改善作用，且無嚴重不良反應，值得推廣。

[1]單永琳，劉國華．血管性癡呆的研究現狀[J]．醫學綜述，2017，23（8）：1589 － 1594．

[2]韓瑞，仇福成，李培培，等．血管性癡呆模型小鼠海馬神經元的電生理改變[J]．中國老年學雜志，2017，37（17）：4211 －4212．

[3]黎勝強．老年血管性癡呆患者臨床特征及神經影像學研究[J]．中國現代醫學雜志，2012，22（28）：80 －83．

[4]許靜．奧拉西坦對血管性癡呆大鼠認知功能的影響及對PI3K／Akt信號轉導通路的作用[D]．石家莊：河北醫科大學，2016．

[5]王恒敏．多奈哌齊聯合丁苯肽對血管性癡呆患者認知功能和情感障礙的影響研究[J]．河北醫學，2017，23（3）：460 －463．

[6]廖偉龍，孫傳河，高鵬琳，等．血管性癡呆的危險因素及發病機制的研究進展[J]．中西醫結合心腦血管病雜志，2017，15（8）：941－944．

[7]武勝濤，張羽，李富慧，等．鹽酸美金剛片聯合天智顆粒治療血管性癡呆的臨床觀察 [J]．中國藥房，2017，28（29）：4109－4112．

[8]崔志軍．多奈哌齊聯合奧氮平治療伴精神行為癥狀血管性癡呆的療效及安全性分析[J]．現代診斷與治療，2017，28（8）：1411－1412．

[9]曹宇，裴卉，劉美霞，等．血管性癡呆的遺傳學機制研究進展[J]．中國臨床神經科學，2017，25（5）：586 －594．

[10]彭思思，章軍建．血管性認知障礙的血液生物標志物研究進展[J]．神經損傷與功能重建，2017，12（5）：423 － 426．