磷酸肌酸聯(lián)合燈盞花素治療病毒性心肌炎67例臨床研究

王文剛 ，卜秀梅

（1．沈陽醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院，遼寧 沈陽 110024； 2．遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，遼寧 沈陽 110032）

病毒性心肌炎可由柯薩奇病毒、埃可病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、腺病毒、流感病毒等導(dǎo)致，以柯薩奇B組病毒感染最常見[1]。病毒感染可導(dǎo)致心肌受到損傷或啟動(dòng)自身免疫過程，導(dǎo)致心肌細(xì)胞出現(xiàn)變性、滲出、壞死等病理變化，輕度感染即可表現(xiàn)出典型臨床癥狀，重者可出現(xiàn)心律失常、心源性休克、心力衰竭，甚至導(dǎo)致猝死，嚴(yán)重威脅患者的生命安全[2]。病毒性心肌炎的治療目前以營養(yǎng)心肌、自由基清除、抗病毒等為主，磷酸肌酸為心肌細(xì)胞保護(hù)劑，具有清除自由基和抑制心肌細(xì)胞凋亡等功效，是治療病毒性心肌炎的常用藥物[3]。近年來的研究顯示，中醫(yī)藥輔助治療病毒性心肌炎臨床療效確切，如燈盞花素注射液，是從燈盞細(xì)辛中提取的混合物，具有清除自由基、保護(hù)心肌缺血再灌注、抑制心肌凋亡等功效，輔助治療病毒性心肌炎可增強(qiáng)療效，但目前對(duì)其作用機(jī)制的研究多集中于自由基清除[4－5]。本研究中觀察了磷酸肌酸聯(lián)合燈盞花素注射液對(duì)病毒性心肌炎患者免疫反應(yīng)的影響，進(jìn)一步探討燈盞花素注射液治療該病的臨床療效及作用機(jī)制，為臨床治療方案的選擇提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：近期病毒感染史，有胸悶、心悸、心前區(qū)疼痛等癥狀，經(jīng)心電圖、實(shí)驗(yàn)室、病原學(xué)等檢查，均符合《病毒性心肌炎診斷標(biāo)準(zhǔn)》[6]；年齡18～60歲，性別不限；初次發(fā)病；患者對(duì)研究?jī)?nèi)容知情，愿意配合研究，并簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較（n＝67）

排除標(biāo)準(zhǔn)：β受體功能亢進(jìn)，甲狀腺功能亢進(jìn)，二尖瓣脫垂綜合征，風(fēng)濕性心肌炎，中毒性心肌炎，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，結(jié)締組織病，代謝性疾病，克山病等；妊娠或哺乳期婦女；嚴(yán)重肝、腎功能障礙；惡性腫瘤；對(duì)本研究所用藥物過敏；精神疾病或嚴(yán)重認(rèn)知障礙；已納入其他臨床研究。

病例選擇與分組：選擇醫(yī)院2015年1月至2017年6月收治的病毒性心肌炎患者134例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各67例。兩組患者的性別、年齡、病程、病情嚴(yán)重程度等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0．05），具有可比性。詳見表1。

1．2 治療方法

對(duì)照組患者給以臥床休息、吸氧、營養(yǎng)支持、抗病毒、免疫治療、抗心律失常等基礎(chǔ)治療，同時(shí)給予輔酶Q10膠囊（廣東宏遠(yuǎn)集團(tuán)藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H19999256，規(guī)格為每粒 10 mg）10 mg，口服，3 次 ／日，注射用磷酸肌酸鈉（哈爾濱萊博通藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn) 字 H20054352，規(guī) 格 為 每 支 1．0 g）2．0 g＋250 mL 0．9%氯化鈉注射液靜脈滴注，1次／日。觀察組患者在對(duì)照組患者治療基礎(chǔ)上加用燈盞花素注射液（廣東京豪醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20003351，規(guī)格為每支5 mL∶20 mg）20 mL＋5%葡萄糖注射液200 mL，靜脈滴注，2次／日。兩組患者均以連續(xù)治療2周為1療程。

1．3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

實(shí)驗(yàn)室檢查：治療前后抽取患者空腹靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清腫瘤壞死因子－α（TNF－α）、白細(xì)胞介素 6（IL －6）、白細(xì)胞介素 17（IL －17）、白細(xì)胞介素35（IL－35）水平，采用全自動(dòng)生化儀檢測(cè)肌酸激酶同工酶（CK－MB）水平，采用免疫金標(biāo)法檢測(cè)心肌肌鈣蛋白（cTnT）水平，采用黃嘌呤氧化酶法檢測(cè)超氧化物歧化酶（SOD）水平，采用硫代巴比妥比色法檢測(cè)丙二醛（MDA）水平。

臨床療效[7]：顯效為癥狀體征消失，心電圖、心肌酶譜等均恢復(fù)正常水平；有效為癥狀、體征、心電圖、心肌酶譜等均較治療前明顯改善；無效指未達(dá)有效水平或病情有進(jìn)展。總有效＝顯效＋有效。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表4。

表2 兩組患者治療前后細(xì)胞因子水平比較（，n＝67）

表2 兩組患者治療前后細(xì)胞因子水平比較（，n＝67）

注：與本組治療前比較，*P＜0．05。表3同。

TNF －α（pg／mL） IL －6（pg／mL） IL－17（pg／mL） IL －35（ng／L）組別對(duì)照組觀察組t值P值治療前168．32 ± 35．76 173．28 ± 41．52 0．740 9 0．460 1治療后108．25 ± 23．90*67．30 ± 18．59*11．070 2 0．000 0治療前362．15 ± 65．18 371．54 ± 57．62 0．883 5 0．378 6治療后214．36 ± 40．23*151．38 ± 24．35*10．962 5 0．000 0治療前564．35 ± 46．78 569．04 ± 51．36 0．552 6 0．581 5治療后295．42 ± 26．18*262．38 ± 24．06*7．606 0 0．000 0治療前164．35 ± 34．67 156．97 ± 37．14 1．189 0 0．236 6治療后322．67 ± 41．85*377．85 ± 43．27*7．503 1 0．000 0

表3 兩組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)及心肌酶譜水平比較（，n＝67）

表3 兩組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)及心肌酶譜水平比較（，n＝67）

組別SOD（U ／mL） MDA（μmol／L） CK －MB（U ／L） cTnT（μg／L）對(duì)照組觀察組t值P值治療前54．32 ± 13．27 51．29 ± 12．80 1．345 2 0．180 9治療后95．60 ± 15．86*114．80 ± 19．67*6．219 8 0．000 0治療前8．92 ± 0．57 9．03 ± 0．49 1．197 9 0．233 1治療后4．13 ± 0．47*3．24 ± 0．35*12．431 6 0．000 0治療前34．82 ± 4．35 35．87 ± 5．69 1．200 0 0．232 3治療后13．74 ± 1．97*10．21 ± 1．54*11．555 4 0．000 0治療前0．52 ± 0．16 0．55 ± 0．19 0．988 6 0．324 7治療后0．15 ± 0．07*0．07 ± 0．04*8．122 1 0．000 0

表4 兩組患者臨床療效比較[例（%），n＝67]

3 討論

病毒性心肌炎的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，大多數(shù)研究認(rèn)為，病毒對(duì)心肌的直接損害和心肌損傷后的自身免疫反應(yīng)是導(dǎo)致病毒性心肌炎的主要致病機(jī)制，多種細(xì)胞因子在心肌損傷過程中發(fā)揮重要作用[8]。IL－6是炎性反應(yīng)的重要遞質(zhì)，病毒可刺激和誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞等產(chǎn)生大量IL－6，血清IL－6水平升高，會(huì)加重心肌反應(yīng)的炎性反應(yīng)過程，增加心肌細(xì)胞損傷[9]。TNF－α具有多種生物學(xué)活性，主要由巨噬細(xì)胞和活化的單核細(xì)胞產(chǎn)生，可啟動(dòng)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，是機(jī)體炎性反應(yīng)和損傷的重要調(diào)節(jié)因子，參與病毒性心肌炎的炎性過程[10]。近年來的研究顯示，輔助性 T細(xì)胞 17（Th17細(xì)胞）和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）失衡是導(dǎo)致病毒性心肌炎自身免疫反應(yīng)的重要機(jī)制，病毒性心肌炎患者外周血Th17數(shù)量與心肌損傷程度呈正相關(guān)，Th17細(xì)胞可分泌IL－17，促進(jìn)巨噬細(xì)胞分泌 IL－1β、IL－6、單核細(xì)胞趨化蛋白－1、TNF－α等多種炎性遞質(zhì)的產(chǎn)生，抑制IL－17表達(dá)，可減輕炎癥程度和心肌損傷[11]。Treg細(xì)胞具有免疫抑制作用的 T細(xì)胞亞群，可分泌IL－35，抑制初始CD4＋T細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化，抑制IL－17表達(dá)，緩解自身免疫反應(yīng)誘導(dǎo)的炎性損傷[12]。研究顯示，IL－35水平與病毒性心肌炎患者血清CK－MB，cTnT，IL－17水平呈正相關(guān)，治療有效的病毒性心肌炎患者血清IL－35水平顯著降低[13]。本研究中，觀察組患者治療后IL－6，TNF－α，IL－17水平低于對(duì)照組患者，IL－35水平高于對(duì)照組患者，提示磷酸肌酸聯(lián)合燈盞花素治療病毒性心肌炎可調(diào)節(jié)Th17／Treg平衡，改善自我免疫反應(yīng)，減輕炎癥損傷。

正常的心肌代謝可產(chǎn)生活性氧，心肌中含有的抗氧化酶可清除或協(xié)助清除活性氧，使心肌細(xì)胞不受氧自由基的損害，病毒性心肌炎患者心肌炎性反應(yīng)可釋放大量活性氧，滅活抗氧化酶，激活自由基的一系列氧化反應(yīng)，有效地清除活性氧可減少其對(duì)心肌細(xì)胞的損傷，減少細(xì)胞凋亡[14]。MDA為過氧化脂質(zhì)代謝產(chǎn)物，可誘導(dǎo)氧化損傷和加重病情，SOD可直接清除自由基，病毒性心肌炎患者存在SOD水平降低和MDA水平升高[15]。施偉林等[16]的研究顯示，燈盞花素注射液可降低慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作患者M(jìn)DA水平，提高SOD水平和機(jī)體抗氧化保護(hù)能力。付生弟等[5]的研究顯示，燈盞花素注射液聯(lián)合參麥注射液治療病毒性心肌炎可提高SOD活性，保護(hù)損傷的心肌。本研究中，觀察組患者治療后MDA水平低于對(duì)照組患者，SOD水平高于對(duì)照組患者，提示聯(lián)合用藥有助于清除自由基，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，與有關(guān)研究結(jié)果一致。

CK－MB主要分布心肌中，是經(jīng)典的心肌損傷標(biāo)志物，病毒性心肌炎患者心肌損傷后，CK－MB大量釋放入血，導(dǎo)致CK－MB水平升高，是檢測(cè)早期心肌炎的常用指標(biāo)[17]。cTnT為調(diào)節(jié)心肌組織收縮的結(jié)構(gòu)蛋白，心肌受到損傷時(shí)cTnT與肌原纖維分離釋放入血，是心肌損傷標(biāo)志物之一，與心肌急性損傷程度呈正相關(guān)[18]。本研究中，觀察組患者治療后的CK－MB和cTnT水平低于對(duì)照組，總有效率高于對(duì)照組，提示聯(lián)合用藥可減少心肌損傷，保護(hù)心肌，提高臨床療效。

綜上所述，磷酸肌酸聯(lián)合燈盞花素注射液治療病毒性心肌炎可調(diào)節(jié)免疫平衡，減輕炎癥損傷，降低氧化應(yīng)激反應(yīng)，減少心肌損傷，提高臨床療效，值得臨床推廣。但本研究仍有不足，如納入病例較少，且為單中心研究，研究結(jié)論需納入更多病例和多中心研究論證；病毒性心肌炎的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，燈盞花素輔助治療病毒性心肌炎的詳細(xì)機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

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