復方鹽酸吡格列酮格列美脲片與格列美脲片治療2型糖尿病的療效與安全性對照研究*

蒲丹嵐,尹經霞,謝 潔,楊剛毅,廖 涌△

(1.重慶市巴南區人民醫院內分泌科 401320；2.武警重慶總隊醫院內分泌科，重慶 400061; 3.重慶醫科大學附屬第二醫院內分泌科 400010)

糖尿病作為一種慢性非感染性疾病，患病人數以驚人的速度急劇上升，對人類健康造成了極大的危害,被公認為是僅次于心腦血管病和惡性腫瘤的第三大死因，越來越受到人們重視。在糖尿病患者中，2型糖尿病(T2DM)發病率占95%以上，它是以胰島素分泌受損和胰島素抵抗為特征的異質性疾病[1]。若糖尿病的治療管理不及時，其引發心腦血管疾病，甚至失明、截肢等并發癥，嚴重影響患者的生活質量和預期壽命[2]。口服降糖藥是控制血糖的有效方法,也是基礎治療，在T2DM的治療過程中占有非常重要的地位[3]。近年來隨著新技術、新方法的不斷涌現,口服降糖藥的品種、劑型日益增多。復方鹽酸吡格列酮格列美脲片是鹽酸吡格列酮(ACTOS)和格列美脲的復方制劑，該藥將這兩種臨床廣泛使用且能夠相互補充的藥物結合在了一起，具有相輔相成的效果。ACTOS的治療靶點是胰島素抵抗，而格列美脲主要是促進胰島素的分泌。同時ACTOS和格列美脲都是廣泛用于治療糖尿病的藥物，二者安全性均較好。藥物實驗研究顯示，這兩種藥物結合在一起與單組分用藥在藥代學、藥效學參數方面具有生物等效性[4]，可用于T2DM患者的血糖控制治療。對于血糖控制欠佳的糖尿病患者臨床處方經常是多種藥物聯合使用，這不僅增加了患者的經濟負擔，也影響患者的服藥依從性，所以將兩種藥物制成復方制劑可以使患者更為方便的服用，達到聯合用藥的效果。本研究對復方鹽酸吡格列酮格列美脲片與單用格列美脲片治療T2DM的療效進行對比，以評價復方鹽酸吡格列酮格列美脲片治療T2DM的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料 搜集2013年9月至2014年5月就診于重慶市巴南區人民醫院及武警重慶總隊醫院門診或住院的T2DM患者33例納入本研究。本研究遵循赫爾辛基宣言及藥物臨床試驗質量管理規范(GCP)指導原則，得到重慶市巴南區人民醫院及武警重慶總隊醫院臨床藥物試驗倫理委員會批準。所有研究對象納入前均經充分知情，自愿參加本臨床研究，并簽署了書面知情同意書。入選標準：(1)符合1999年世界衛生組織(WHO)糖尿病診斷標準[空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L,負荷后2 h血糖(2 hPPG)≥11.1 mmol/L]確診為T2DM；能夠理解試驗全過程并自愿參加本研究，簽署知情同意書；年齡30～75歲，性別不限；(2)20 kg/m2≤BMI≤45 kg/m2；(3)血糖控制欠佳(6.5%≤HbA1c≤8.5%)；(4)單用或聯合服用穩定劑量格列美脲片4 mg已超過30 d的患者(治療劑量穩定 3 個月以上)；聯合用藥者包括使用二甲雙胍、α-葡萄糖苷酶抑制劑，但除外噻唑烷二酮(TZD)類、二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制劑、胰島素和胰高血糖素樣肽Ⅰ(GLP-Ⅰ)受體激動劑或類似物；(5)能夠且愿意使用便攜式血糖儀檢測空腹血糖、餐后血糖者。排除標準：(1)1型糖尿病患者；(2)對格列美脲或吡格列酮過敏者；過去12個月內接受過TZD治療的患者；使用胰島素或其他胰島素增敏劑的患者；(3)近3個月有嚴重低血糖病史者；(4)近6個月有糖尿病急性并發癥者(糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲狀態等)；(5)血肌酐異常(大于18 mg/L)，腎小球率過濾<40 mL·min-1·1.73 m-2的患者；(6)肝臟功能損害(ALT 或 AST大于或等于正常值上限的 3 倍以上)的患者；(7)妊娠或哺乳期女性；(8)有藥物濫用或酗酒者；(9)惡性腫瘤患者，重要臟器嚴重疾病者；(10)已參加其他臨床試驗(臨床注冊號11001331)，依從性差，不能按要求完成試驗者。

1.2研究方法 本研究為前瞻性隨機、雙盲、雙模擬陽性藥平行對照臨床試驗，總治療周期14周(2周導入期，12周穩定治療期)。符合入選標準的患者給予個體化的飲食及運動管理2周，在2周的飲食指導期內所有入選者給予4 mg格列美脲聯合安慰劑洗脫治療，并停用其他聯合應用的口服降糖藥物。治療中連續出現2次FPG 13.5 mmol/L的患者，判定為嚴重高血糖，予以退組處理。洗脫治療結束時進行基線值測定，對仍符合入選標準(6.5%≤HbA1c≤8.5%)的受試者按照2∶1的比例進行分組(試驗組22例，對照組11例)。試驗組服用30 mg/4 mg復方鹽酸吡格列酮格列美脲片(海南國瑞堂制藥有限公司研制)和2 mg×2格列美脲模擬片(海南國瑞堂制藥有限公司提供)，對照組服用2 mg×2格列美脲片(賽諾菲生產)和30 mg/4 mg復方鹽酸吡格列酮格列美脲模擬片(海南國瑞堂制藥有限公司提供)，進入12周的穩定治療期。

為了消除減肥的影響，試驗期間受試者需堅持個性化的體質量維持飲食。如果受試者服用穩定劑量的降脂藥物超過60 d，試驗期間可以繼續服藥，且劑量不能改變。

所有受試者在試驗期間禁用其他降糖藥物(胰島素、胰島素類似物和其他口服降糖藥)、影響糖代謝的藥物，如糖皮質激素、化療藥物、甲狀腺素、雌激素等及CYP2C9誘導劑、CYP2C9抑制劑、利福平、氟康唑等及其他研究者認為影響療效評判的藥物。

1.3資料收集與評價

1.3.1數據收集 由專人負責測量身高、體質量、腰圍、臀圍、血壓等人體學指標，方法固定、統一。其中，體質量指數(BMI)=體質量(kg)/身高(m2)，腰臀比(WHR)= 腰圍/臀圍，胰島素抵抗指數(HOMA-IR)=空腹血糖(FPG)×空腹胰島素(FINS)/22.5。血漿葡萄糖測定采用生化類葡萄糖氧化酶法(日立全自動生化分析儀7020)；血漿胰島素(FINS)測定采用電化學發光法(羅氏Cobas601)；HbA1C測定采用高壓液相法(BIO-RADD-10)；血脂測定采用酶法(日立RL7600)。

1.3.2療效評價指標 主要療效指標：治療前后HbA1c變化值，治療后HbA1c自基線值下降的絕對值。次要療效指標包括：治療前后FPG、FINS以及胰島素抵抗指標的變化情況；治療后兩組HbA1c≤7.0%和HbA1c≤6.5%的百分比；BMI、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、體脂百分比(FAT)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白C(LDL-C)治療前后變化。

1.3.3安全性評價指標 兩組患者治療前后BMI、腰臀比、體脂率、血壓、血脂等變化情況；低血糖不良事件的發生率。

2 結 果

2.1研究整體完成情況 本研究共納入組隨機化患者33例，年齡47～75歲,中位年齡63歲,男17例,女16例；脫落2例(依從性差)，最終31例完成研究(試驗組完成21例，對照組完成10例)。

2.2治療效果評價

2.2.1兩組患者基線資料比較 兩組患者治療前的性別、年齡、BMI、FAT、WHR、SBP、DBP、HbA1c、FPG、FINS、HOMA-IR、胰島β細胞分泌指數(HOMA-β)等指標差異無統計學意義(P>0.05)，兩組患者具有可比性，見表1。

2.2.2兩組治療前后主要療效評價指標比較 (1)各項指標比較：經12周的治療，試驗組治療前后HbA1c上升幅度為(0.99±1.87)%，差異有統計學意義(P<0.05)；對照組HbA1c下降幅度為(-0.02±0.90)%，差異有統計學意義(P<0.05)。試驗組FPG下降幅度為(0.94±1.87)mmol/L，差異有統計學意義(P<0.05)；對照組FPG下降幅度為(0.37±2.62)mmol/L，差異無統計學意義(P>0.05)。試驗組治療前后FINS、HOMA-IR下降差異有統計學意義，對照組FINS、 HOMA-IR變化差異無統計學意義(P>0.05)(表2)。(2)治療后HbA1c<7.0%達標率比較：試驗組HbA1c<7.0%達標16例(76.2%)，對照組HbA1c<7.0%達標3例(30.0%)；通過Fisher精確概率法檢驗比較，兩組HbA1c<7.0%達標率差異有統計學意義(P=0.017)。(3)治療后HbA1c≤6.5%達標率比較：試驗組HbA1c≤6.5% 6例(28.57%)，對照組HbA1c≤6.5% 1例(10%)；通過Fisher精確概率法檢驗比較，兩組HbA1c≤6.5%達標率差異無統計學意義(P=0.206)。

2.2.3兩組治療前后次要評價指標比較 試驗組經復方吡格列酮格列美脲治療12周后WHR、三酰甘油(TG)較治療前降低，而高密度脂蛋白C(HDL-C)較治療前升高，差異有統計學意義(P<0.05)；試驗組BMI、SBP、DBP、FAT、TC、LDL-C治療后差異無統計學意義(P>0.05)。對照組治療12周后LDL-C、HDL-C、TC較治療前升高,WHR較治療前下降，差異有統計學意義，BMI、SBP、DBP、FAT、TG治療后差異均無統計學意義(表3)。

2.3安全性評價

2.3.1兩組治療后各安全性指標變化情況 兩組患者治療后的BMI、FAT、WHR、SBP、DBP差異均無統計學意義(P>0.05)，見表4。

2.3.2兩組治療前后不良事件發生情況 試驗組共有6例不良反應：1例(4.8%)上呼吸道感染(可能與研究藥物無關，自行緩解)，5例(23.8%)輕度低血糖(進食后緩解)。對照組有3例不良反應：3例(30.0%)輕度低血糖(進食后緩解)。通過Fisher精確概率法檢驗比較發現兩組低血糖發生率，差異無統計學意義(P=0.310)。試驗組及對照組均無夜間低血糖和嚴重低血糖事件(<2.8 mmol/L)，兩組均無嚴重不良事件發生。

表1 試驗組和對照組治療前各項指標比較

a：Fisher精確檢驗F值

表2 兩組治療前后FPG、HbA1c及胰島素抵抗指標變化情況

表3 兩組治療前后次要評價指標比較

表4 兩組治療后人體學指標比較

3 討 論

吡格列酮具有提高肌肉和脂肪組織對胰島素的敏感性,抑制肝臟葡萄糖異生作用，在減少胰島素分泌的同時改善對血糖的控制[5-6]。格列美脲為新一代磺酰脲類降糖藥物，起效迅速、作用半衰期長，每天只需服藥1次，能提高患者用藥的依從性[7]；臨床前試驗和國外上市后的臨床研究顯示，格列美脲有明顯的胰內和胰外雙重降血糖作用,主要是通過與65×103受體蛋白結合，作用于三磷酸腺苷(ATP)敏感型鉀通道，引起鉀通道閉合、鈣通道開放，刺激胰島β細胞分泌胰島素，同時通過胰外作用，增加周圍組織對胰島素的敏感性以達到降糖的目的[8-9]。這兩個藥物作用機制相結合有助于控制T2DM患者的空腹和餐后血糖，又避免了降糖藥物導致低血糖反應的發生，對患者BMI、血壓、心率等無不良影響，不增加心血管事件的發生，對肝腎功能無損害。應用TZD降糖藥聯合磺脲類降糖藥物治療T2DM增強療效，改善胰島素抵抗，加強機體細胞對葡萄糖的攝取利用，有效控制血糖。動物實驗還發現，經吡格列酮治療能有效降低血脂，同時通過調節纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)、C反應蛋白(CRP)等炎癥因子進一步改善胰島素抵抗，穩定血管內皮功能，延緩β細胞功能衰退等[10]。

本研究在血糖控制不佳的T2DM應用復方吡格列酮格列美脲進行治療，結果顯示降糖療效顯著。單用4 mg格列美脲血糖下降不明顯時，應用復方吡格列酮格列美脲(30 mg/4 mg)的患者FPG、HbA1c較基線水平仍有所下降。本研究同時也顯示，在治療12周后 FINS下降，HOMA-IR得到改善。此外，本研究還發現經復方吡格列酮格列美脲片治療后，WHR、TG較治療前降低，而HDL-C較治療前升高，提示復方吡格列酮格列美脲片在改善血脂及代謝綜合征方面可能具有重要作用。但本研究樣本量偏小，其在改善血脂及代謝綜合征方面的作用還有待于進一步論證。

低血糖是格列美脲和吡格列酮治療過程中常見的不良反應之一，嚴重低血糖有出現意識障礙，甚至死亡的風險，是糖尿病選擇用藥的重要注意事項。參與本研究的患者均無夜間低血糖和嚴重低血糖事件發生。兩組患者在低血糖發生率上無顯著差異，提示復方吡格列酮格列美脲片治療T2DM與單用格列美脲片治療相比不增加低血糖的發生風險。

研究時間短、納入研究的樣本量偏小為本研究的不足之處，還需納入更大樣本量和更長時間的研究評估復方吡格列酮格列美脲片治療T2DM的療效和安全性。

總之，復方吡格列酮格列美脲片作為一個結合兩種藥物優勢的復合制劑在臨床治療實踐中療效顯著，不僅服用方便、有利于提高患者依從性，還能改善患者血糖控制情況，提高患者生活質量；耐受性、安全性好，低血糖發生率低，是糖尿病患者控制血糖的又一新選擇，值得臨床上進一步的推廣驗證。

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