胃癌患者外周血常規(guī)指標(biāo)與腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系分析*

鄧顯倫，馮立波，徐建偉，向繼勇，夏 冬△

(1.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院普外科，四川瀘州 646000；2.中江縣人民醫(yī)院普外科，四川德陽(yáng) 618100)

胃癌仍是我國(guó)最常見的惡性腫瘤之一，近年來(lái)發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[1]。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響胃癌患者預(yù)后及選擇治療方式的重要因素[2]。對(duì)于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，過(guò)度的淋巴結(jié)清掃，不僅增加了手術(shù)的創(chuàng)傷也降低了患者術(shù)后的生存質(zhì)量。因此如何在術(shù)前預(yù)測(cè)是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有重要的臨床意義。國(guó)內(nèi)外有大量研究證實(shí)一些臨床上常用的血常規(guī)指標(biāo)如中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)、血小板/淋巴細(xì)胞比值(PLR)等在胃癌患者明顯升高且與預(yù)后相關(guān)[3-4]。提示血常規(guī)指標(biāo)可能與胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。故本研究回顧性全面分析了血常規(guī)指標(biāo)與胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系，探討這些指標(biāo)對(duì)胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2014年7月至2016年4月于西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院普外科及中江縣人民醫(yī)院普外科住院的胃癌患者。所有入組患者均經(jīng)手術(shù)治療，并且由病理組織學(xué)檢查明確診斷為原發(fā)性胃癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)近2個(gè)月內(nèi)有活動(dòng)性出血或者輸注血制品；(2)近2個(gè)月內(nèi)接受過(guò)抗血小板治療、抗凝治療、升白細(xì)胞治療、升紅細(xì)胞治療；(3)合并嚴(yán)重感染；(4)伴發(fā)甲狀腺功能亢進(jìn)或減退、結(jié)締組織病等影響血液系統(tǒng)的疾病；(5)伴有嚴(yán)重心、肝、腎等其他器官障礙。本研究為回顧性分析。最終入組病例共315例，其中男197例，女118例；平均年齡(55.37±10.07)歲。所有患者均進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的D2胃癌根治性切除術(shù)，術(shù)中所有患者淋巴結(jié)清掃數(shù)量不少于15枚。清掃淋巴結(jié)進(jìn)行HE染色，由病理科醫(yī)生判斷是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。按照第13版日本《胃癌處理規(guī)約》標(biāo)準(zhǔn)判斷患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。根據(jù)是否發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，將患者分為轉(zhuǎn)移組(n=231)和非轉(zhuǎn)移組(n=84)。 轉(zhuǎn)移組男143例，女88例，平均年齡(58.82±11.13)歲，非轉(zhuǎn)移組男54例，女30例，平均年齡(52.59±13.47)歲。

1.2方法 收集患者臨床資料，包括年齡、性別、腫瘤組織學(xué)分化程度、病理類型、發(fā)病部位等。術(shù)前清晨空腹采集患者外周靜脈血2 mL， 乙二胺四乙酸二鉀(EDTA-K2)抗凝，采用SYSMEX XE-2000血液細(xì)胞分析儀檢測(cè)白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(NE)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(LY)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)、血紅蛋白(Hb)水平和血小板計(jì)數(shù)(PLT)。計(jì)算NLR和PLR。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者人口學(xué)及臨床特征 轉(zhuǎn)移組年齡(P=0.032)、低分化及未分化水平(P=0.019)、腫瘤浸潤(rùn)深度(P=0.001)均高于非轉(zhuǎn)移組，腫瘤發(fā)生部位在兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.796)，見表1。

表1 兩組患者人口學(xué)及臨床特征比較

2.2轉(zhuǎn)移組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況 有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的231例胃癌患者中，發(fā)生第1站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移126 例，第1站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以胃小彎淋巴結(jié)和胃短血管、胃網(wǎng)膜淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移頻次最高，發(fā)生第2站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移105 例，第2站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以胃左動(dòng)脈淋巴結(jié)和肝總動(dòng)脈前、后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移頻次最高。本文納入分析所有患者均未清掃第3站淋巴結(jié)。見表2。

2.3兩組患者血常規(guī)指標(biāo)的比較 與非轉(zhuǎn)移組患者比較，轉(zhuǎn)移組患者WBC、NE、PLT、NLR及PLR均升高(P<0.05)。LY、RBC及Hb水平及在兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

2.4血常規(guī)指標(biāo)與腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系 將上述兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)一起進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果表明術(shù)前NLR(P=0.002,OR=3.681)和PLT計(jì)數(shù)(P=0.014,OR=0.841)是胃癌患者發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，見表4。

表2 轉(zhuǎn)移組患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況(n)

表3 兩組患者血常規(guī)指標(biāo)比較

表4 胃癌患者血常規(guī)指標(biāo)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多因素Logistic 回歸分析結(jié)果

3 討 論

胃癌是全球最常見的消化道惡性腫瘤，在導(dǎo)致癌癥相關(guān)性死亡疾病中排第3位[5]。近年來(lái)我國(guó)胃癌發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，城鄉(xiāng)居民胃癌發(fā)病率為36.21/10萬(wàn)[1]。大多數(shù)胃癌患者可出現(xiàn)淋巴轉(zhuǎn)移、血源轉(zhuǎn)移和直接侵襲等轉(zhuǎn)移，其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是胃癌最常見的轉(zhuǎn)移方式，可明顯影響治療方式的選擇、療效和預(yù)后[6]。而且近年來(lái)對(duì)于早期胃癌患者，內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)(ESD)和內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(EMR)日漸受到關(guān)注[7]。但對(duì)于存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，這種微創(chuàng)手術(shù)存在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，影響治療效果。故準(zhǔn)確預(yù)測(cè)胃癌患者是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在目前日益重要。

近年來(lái)，炎癥和惡性腫瘤的關(guān)系逐漸被闡明。惡性腫瘤的表型異常及腫瘤引起的組織破壞可以引起廣泛的炎性反應(yīng)，刺激炎細(xì)胞浸潤(rùn)，故而惡性腫瘤患者，尤其是晚期腫瘤患者常常表現(xiàn)出NE增高，淋巴細(xì)胞相對(duì)減少[8]。惡性腫瘤也可以通過(guò)誘導(dǎo)促血板生成素(TPO)增加，產(chǎn)生IL-1等血小板激活物、釋放組織因子啟動(dòng)外源性凝血系統(tǒng)等機(jī)制激活并誘導(dǎo)血小板聚集，從而在外周血中表現(xiàn)出血小板增加[9]。本研究發(fā)現(xiàn)，與非轉(zhuǎn)移組患者比較，轉(zhuǎn)移組患者WBC、NE、PLT、NLR和PLR均顯著升高。提示發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌患者對(duì)機(jī)體具有更強(qiáng)的侵襲能力，刺激較多的炎癥間質(zhì)產(chǎn)生，從而引起NE、PLT等的增高。在本研究中轉(zhuǎn)移組患者和非轉(zhuǎn)移組患者間淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)無(wú)明顯差異，提示在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌患者淋巴細(xì)胞只是相對(duì)減少。

惡性腫瘤的侵襲及轉(zhuǎn)移與腫瘤微環(huán)境密切相關(guān)，腫瘤微環(huán)境中的炎性細(xì)胞可以通過(guò)釋放炎癥介質(zhì)介導(dǎo)細(xì)胞損傷、DNA突變等，改變腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲、遷移及血管生成[10]。NE是循環(huán)中血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF) 的主要來(lái)源，VEGF是強(qiáng)烈的促進(jìn)胃癌血管及淋巴管新生的因子[11]。NE升高導(dǎo)致VEGF表達(dá)增加，進(jìn)而有利于促進(jìn)胃癌細(xì)胞經(jīng)淋巴管轉(zhuǎn)移。胃癌患者中性粒細(xì)胞的升高導(dǎo)致NLR升高，NLR可以更好地反映腫瘤患者體內(nèi)炎癥和免疫狀態(tài)，NLR升高提示胃癌患者體內(nèi)炎性反應(yīng)增強(qiáng)，而抑制腫瘤能力相對(duì)低下。多項(xiàng)研究表明NLR是胰腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌等多種腫瘤的獨(dú)立預(yù)后因素[12-13]。李書梅等[3]發(fā)現(xiàn)外周血NLR在胃癌患者顯著升高，可能是影響胃癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素。本研究的研究表明術(shù)前NLR是胃癌患者發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。提示術(shù)前NLR可以用于協(xié)助判斷胃癌患者是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

本研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移組胃癌患者PLT計(jì)數(shù)較非轉(zhuǎn)移組患者明顯升高，且血小板計(jì)數(shù)是胃癌患者發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)PLT在食管癌、結(jié)直腸癌、肺癌、肝癌等多種實(shí)體腫瘤中增高，并且是判斷癌癥預(yù)后的一個(gè)重要參考指標(biāo)。沈淑蓉等[14]也證實(shí)在胃癌患者存在繼發(fā)性PLT增多，且與腫瘤直徑、浸潤(rùn)深度、分期有關(guān)，PLT增多可以作為胃癌患者預(yù)后不良的參考指標(biāo)。PLT可釋放轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)、血小板衍化生長(zhǎng)因子(PDGF)等[15]，上述因子均可直接刺激腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。此外，PLT還可與纖維蛋白一起包裹腫瘤細(xì)胞，保護(hù)腫瘤細(xì)胞免予機(jī)體的免疫清除。血小板也可表達(dá)血管假性血友病因子、選擇素等多種黏附分子，這協(xié)助腫瘤細(xì)胞黏附于血管、淋巴管內(nèi)皮形成癌栓[16]。故在胃癌患者PLT增加可以促進(jìn)胃癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、增加淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究表明術(shù)前NLR和PLT升高是胃癌患者發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。NLR和PLT是臨床上最常用的指標(biāo)，廉價(jià)且易于獲得。故可方便地用于幫助臨床醫(yī)生術(shù)前判斷是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

[1]陳萬(wàn)青,張思維,鄭榮存,等．中國(guó)2009年惡性腫瘤發(fā)病和死亡分析[J].中國(guó)腫瘤,2013,22(1):7-8.

[2]AJANI J A,D′AMICO T A,ALMHANNA K,et al.Gastric cancer,version 3.2016,NCCN clinical practice guidelines in oncology[J].J Natl Compr Canc Netw,2016,14(10):1286-1312.

[3]李書梅,徐小莉,梁迪,等.外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值以及血小板與淋巴細(xì)胞比值評(píng)估胃癌患者預(yù)后的價(jià)值[J].中華腫瘤雜志,2014,36(12):910-915.

[4]XU Z,XU W,CHENG H,et al.The prognostic role of the platelet-lymphocytes ratio in gastric cancer:A Meta-analysis[J].PLoS One,2016,11(9):e0163719.

[5]THRUMURTHY S G,CHAUDRY M A,HOCHHAUSER D,et al.The diagnosis and management of gastric cancer[J].BMJ,2013,4:347.

[6]ZHAO B W,CHEN Y M,JIANG S S,et al.Lymph node metastasis,a unique independent prognostic factor in early gastric cancer [J].PLoS One,2015,10(7):e0129531.

[7]OMAE M,FUJISAKI J,HORIUCHI Y,et al．Safety,efficacy,and long term outcomes for endoscopic submueosal dissection of early esophagogastric junction cancer [J].Gastric Cancer,2013,16(2):147-154.

[8]KAO S C,PAVLAKIS N,HARVIE R,et al.High blood neutrophil-to-lymphocyte ratio is an indicat or of poor prognosis in malignant mesothelioma patients undergoin systemic therapy[J].Clin Cancer Res,2010,16(23):5805-5813.

[9]GOUBRAN H A,STAKIW J,RADOSEVIC M,et al.Platelet-cancer interactions[J].Semin Thromb Hemost,2014,40(3):296-305.

[10]LJ G,WANG Z,YE J,et a1.Uncontrolled inflammation induced by AEG-1 promotes gastric cancer and poor prognosis [J].Cancer Res,2014,74(19):5541-5552.

[11]RAPISARDA A,MELILLO G.Role of the VEGF/VEGFR axis in cancer biology and therapy[J].Adv Cancer Res,2012,114:237-267.

[12]ASAOKA T,MIYAMOTO A,MAEDA S,et al.Prognostic impact of preoperative NLR and CA19-9 in pancreatic cancer[J].Pancreatology,2016,16(3):434-440.

[13]ZHANG H,ZHANG L,ZHU K,et al.Prognostic significance of combination of preoperative platelet count and neutrophil-lymphocyte ratio(COP-NLR) in patients with non-small cell lung cancer:based on a Large Cohort Study[J].PLoS One,2015,10(5):e0126496.

[14]沈淑蓉,鄭文球,黃穎鵬,等.胃癌伴繼發(fā)性血小板增多癥患者的臨床病理特征和生存分析[J].腫瘤學(xué)雜志,2014,20(10):823-828.

[15]HUANG F,WANG M,YANG T,et al.Gastric cancer-derived MSC-secreted PDGF-DD promotes gastric cancer progression[J].J Cancer Res Clin Oncol,2014,140(11):1835-1848.

[16]ULGER Z,AKSU S,AKSOY D Y,et al.The adhesion molecules of L-selectin and ICAM-1 in thrombocytosis and thrombocytopenia[J].Platelets,2010,21(1):49-52.