克隆猴誕生，破解生命科學世界難題

吳月輝 楊一苗 任沁沁

克隆猴的成功，將為阿爾茨海默癥、自閉癥等腦疾病以及免疫缺陷、腫瘤、代謝性疾病的機理研究、干預、診治帶來前所未有的光明前景。

最近，在中國科學院神經科學研究所非人靈長類研究平臺出生的兩個獼猴寶寶“萌”化了所有人，它們時而一起嬉笑打鬧，時而依偎著自己心愛的“Hello Kitty”毛絨玩具，時而瞪著大大的眼睛，好奇地望著這個世界。這兩個小猴子的“父母”，是中科院神經科學研究所、腦科學與智能技術卓越中心研究團隊。經過五年不懈努力，他們在國際上首次實現了非人靈長類動物的體細胞克隆，中國科學家成功突破了現有技術無法克隆靈長類動物的世界難題。

克隆猴為何這么難

這兩只名叫“中中”和“華華”的小家伙，也在一夜之間，成為世界上最珍貴的一對小獼猴。

從第一只克隆羊到第一只克隆猴，歷時21年。期間，各國科學家先后克隆出牛、鼠、豬、貓、狗等多種動物，但對猴子一直無能為力。2003年，權威學術期刊《科學》曾發表美國匹茲堡大學醫學院研究人員的一篇論文，論文稱，用現有技術克隆靈長類動物“是行不通的”。最接近成功的一次實驗發生在2010年。美國俄勒岡靈長類研究中心的著名科學家米塔利波夫率領團隊成功移植了克隆猴胚胎，但胚胎發育至81天，以流產告終。

據介紹，克隆猴主要有三個難點。難題之一，是細胞核不易識別，“去核”難度大。作為受體的卵細胞，必須先把細胞核“摘除”，才能容納體細胞的細胞核這個“外來戶”。胚胎操作的一個必要步驟是給卵母細胞去核，但是，猴的卵細胞核去核難度非常大。

科研人員想出了使用偏振光的方式來給細胞“打光”，但為了盡可能減少對細胞的影響，操作必須在極短時間內完成。借助顯微設備，科研人員用一雙巧手反復練習，在最短時間內、用最小損耗完成“去核”工作，為后續的克隆工作奠定重要基礎。

難題之二，是卵細胞容易提前激活?？寺∵^程中，體細胞的細胞核進入卵細胞時，需先“喚醒”卵細胞，然后才啟動一系列發育“程序”。因此，“喚醒”的時機要求非常精準。但是，使用傳統方式，猴的卵細胞很容易被提前“喚醒”，往往導致克隆“程序”無法正常啟動。

難題之三，是體細胞克隆胚胎的發育效率低。被轉移到卵細胞里的細胞核，突然要扮演受精卵的角色，“趕鴨子上架”很不適應，需要科學家采取多種手段“保駕護航”。如果“保駕”不力，絕大多數克隆胚胎都難以正常發育，往往胎死腹中。

經過5年不懈努力，科研團隊成功突破了克隆猴這個世界生物學前沿的難題。通過DNA指紋鑒定，“中中”和“華華”的核基因組信息與供體體細胞完全一致，證明姐妹倆都是正宗的克隆猴。

體細胞克隆猴是在中科院戰略性先導科技專項“腦功能聯結圖譜與類腦智能研究”的支持下，完全由中科院團隊獨立完成的國際重大突破。

“這個成果真正實現了生命科學領域的彎道超車，意義重大?！敝锌圃涸洪L白春禮評價稱，該成果標志著中國率先開啟了以體細胞克隆猴作為實驗動物模型的新時代，實現了我國在非人靈長類研究領域由國際“并跑”到“領跑”的轉變。

當前，藥物研發通用的動物模型是小鼠。但小鼠與人類相差甚遠，藥物研發人員在小鼠模型上花費了巨大資源，但篩選到的候選藥物用在病人身上，卻大都無效，或有不可接受的副作用，這使得諸如阿爾茨海默病、自閉癥等腦疾病，以及免疫缺陷、腫瘤、代謝性疾病等不能得到有效治療。這讓非人靈長類動物模型成為生命科學研究和人類疾病研究的急需。

因此，除了基礎研究上的重大意義外，利用體細胞克隆技術制作腦疾病模型猴，為人類社會面臨的重大腦疾病的機理研究、干預、診治帶來了前所未有的光明前景。

白春禮說，體細胞克隆猴的成功，以及未來基于體細胞克隆猴的疾病模型的創建，將有效縮短藥物研發周期，提高藥物研發成功率，使我國率先發展出基于非人靈長類疾病動物模型的全新醫藥研發產業鏈，有力推動我國新藥創制與研發，助力“健康中國2030”目標實現。

不存在倫理問題

兩只小猴子目前正在實驗室里健康活潑地生活著，但人們的疑問也隨之而來：克隆猴出來了，克隆人還會遠嗎？

對于這個公眾高度關切的問題，中科院蒲慕明院士明確表示，中科院做這項工作的目的，不是為了克隆人，而是為了提高人類健康、研究腦科學基本問題服務的。相反，這項工作還可能使一些倫理爭議得到化解。

目前，中國每年出口數萬只獼猴，主要用于藥物篩選。在蒲慕明看來，這么大批量的動物實驗，在倫理方面是有問題的?！拔覀冏鲞@項工作，就是要解決這一倫理問題?！?/p>

有了體細胞克隆猴技術，人們就能使用體細胞在體外有效地做基因編輯，準確地篩選基因型相同的體細胞，產生基因型完全相同的大批胚胎，用母猴載體懷孕出生一批基因編輯和遺傳背景相同的猴群。也就是說，中科院的這項技術，讓人們在一年內就能制備大批遺傳背景相同的模型猴，大大減少了個體差異對實驗的干擾。這樣，只要使用很少數量的克隆猴，就能夠完成很有效的篩選。

“任何科學發現都是雙刃劍，既有可能帶來巨大的進步，也有可能造成一系列危機，核能、基因編輯都是典型的例子。”在蒲慕明看來，生命科學的倫理問題不僅僅是科學家需要注意的，更需要政府部門以及整個社會大眾共同參與，通過立規、立法等方式來約束人們的行為，作出正確的決策?！皩π录夹g，我們要重視，但不要害怕。”他補充說。

克隆猴有啥價值

“克隆非人靈長類動物的唯一目的是服務人類健康，但科研人員不考慮對人類進行相關研究。”蒲慕明說?！斑@也是‘全腦介觀神經聯接圖譜國際大科學計劃的關鍵技術，我國目前在該領域處于國際領跑地位，將進一步使我國成為世界腦科學人才的匯聚高地?！?/p>

中科院院長白春禮表示，除了在基礎研究上有重大意義外，此項成果也將推動我國率先發展出基于非人靈長類疾病動物模型的全新醫藥研發產業鏈，為應對我國人口健康領域的重大挑戰作出貢獻。

科學家認為，由于猴子與人在基因方面非常相近，克隆猴研究對于開發治療人類疾病的新療法等將會起到巨大的促進作用。

據介紹，如果實驗對象的遺傳背景不同，“實驗組”和“對照組”的說服力就不夠強。傳統醫藥實驗大量采用小鼠，很大程度上是因為鼠類可通過快速近親繁殖，培育出大量非常相似的小鼠。但由于小鼠和人類相差太遠，針對小鼠研發的藥物在人體檢測時大都無效或有副作用。據了解，這是目前絕大多數腦疾病研究無法取得突破的一個主要原因。

克隆猴的誕生意味著疾病研究、新藥測試將大幅提速，意味著中國將率先建立起可有效模擬人類疾病的動物模型。利用克隆技術，未來可在一年時間內，培育大批遺傳背景相同的模型猴，這既能滿足腦疾病和腦高級認知功能研究的迫切需要，又可廣泛應用于新藥測試。