丹參酮ⅡA對膿毒癥患者凝血功能的影響

金水芳 石 瑩 蔡丹莉 雷 澍 江榮林

凝血功能障礙是膿毒癥疾病發生發展過程中的重要環節之一，貫穿其整個病程。近年研究[1-3]表明，糾正患者異常的凝血功能是治療膿毒癥的一個新思路，但單純西醫治療改善膿毒癥患者凝血功能障礙還十分有限。隨著對膿毒癥中醫理論研究的深入，中醫療法治療膿毒癥凝血功能障礙日漸成效[4-5]。本研究觀察丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液對膿毒癥患者凝血功能指標的影響，并評價其療效和安全性。

1 臨床資料

1.1一般資料 2015年6月—2016年12月本院ICU收治住院的膿毒癥患者40例，以隨機數字表法分成兩組。觀察組20例，男13例，女7例；年齡30～71歲，平均（52.18±9.22）歲；急性生理學與慢性健康狀況評分（APACHEⅡ）[6]（21.51±6.65）分；病程4～11天，平均（7.3±2.9）天。對照組 20例，男 11 例，女 9例；年齡 34～75 歲，平均（53.84±8.91）歲；APACHEⅡ評分（22.14±6.29）分；病程 5～11 天，平均（8.1±2.5）天。兩組患者性別、年齡、APACHEⅡ評分等資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經本院倫理委員會審核同意，且家屬簽署知情同意書。

1.2診斷標準 膿毒癥診斷按照2012年國際膿毒癥治療指南膿毒癥診斷標準[7]以及我國2007年制定的關于膿毒癥定義和診斷標準說明草案[8]。

1.3排除標準 （1）年齡＜18歲；（2）確診終末期肝腎功能衰竭或惡性腫瘤患者；（3）有免疫系統疾病或正在服用免疫抑制劑患者；（4）就診前服用影響凝血功能藥物者；（5）一個療程未完成死亡或出院者。

表1 兩組膿毒癥患者治療前后PLT及凝血功能比較（x±s）

2 方法

2.1治療方法 兩組患者均按照膿毒癥治療指南[7]予以抗感染、抗休克、控制血糖、呼吸支持以及營養支持等常規治療。觀察組在常規治療基礎上加用丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液60mg+0.9%生理鹽水250mL，靜脈滴注，1天1次。兩組均連續治療7天。

2.2觀察指標 兩組患者分別于治療前、治療后空腹抽取靜脈血4mL，美國貝克曼庫爾特LH750血細胞分析儀檢測血小板（PLT），Sysmex CS-5100全自動凝血分析儀測定凝血酶時間（TT）、凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）、D-二聚體（D-D）等凝血功能指標，同時記錄患者APACHEⅡ評分及藥物不良反應發生情況。

2.3統計學方法 應用SPSS15.0統計軟件進行數據處理。計量資料中正態分布資料以均數±標準差（x±s） 表示，兩組間樣本均數比較采用成組t檢驗，治療前后組內比較采用配對t檢驗分析，計數資料采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

3 治療結果

3.1兩組患者治療前后PLT和凝血功能比較 兩組患者治療前 PLT、TT、PT、APTT、FIB 和 D-D 差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者 PLT、TT、PT和APTT組內比較差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組患者治療后FIB和D-D水平均有不同程度降低，治療前后組內比較差異有統計學意義（P＜0.05）。與對照組比較，觀察組FIB和D-D水平明顯降低，差異有統計學意義（P＜0.05）；PLT、TT、PT 和 APTT 無明顯變化，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

3.2兩組患者治療前后APACHEⅡ評分比較 兩組患者治療前APACHEⅡ評分差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后兩組APACHEⅡ評分均有不同程度降低，治療前后組內比較差異有統計學意義（P＜0.05）。與對照組比較，觀察組APACHEⅡ評分降低更明顯，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組膿毒癥患者治療前后APACHEⅡ評分比較（分，x±s）

3.3不良反應 兩組患者治療前后生命指征均無明顯異常變化。觀察組均完成給藥，未發現與丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液相關的藥物不良發應。

4 討論

膿毒癥發病機制不僅與機體炎癥細胞因子的過度反應有關，而且與凝血功能異常密切相關。當機體發生膿毒癥時，炎癥細胞被過度激活，從而釋放大量的細胞因子，進而激活凝血系統，使機體處于高凝狀態，隨即產生抗凝物質并啟動纖維蛋白溶解系統，形成凝血功能障礙。近年研究[9-10]表明，膿毒癥凝血功能障礙是導致患者死亡的主要原因之一，尤其是凝血功能紊亂與炎癥反應相互作用，進一步引起機體免疫功能紊亂及器官組織功能損害，促進膿毒癥進一步惡化。因此，及時有效地改善凝血功能異常，在治療膿毒癥發生、發展過程中具有重要的作用。中醫認為，膿毒癥屬“熱病”范疇，病機為正氣不足、絡脈瘀滯、氣血失運，臟腑、四肢、百骸失于濡養[11]。由于氣虛無力推動血液運行，則血液緩慢瘀滯而致瘀積，血瘀形成又阻遏氣機的正常運行。這也是凝血功能障礙的根本所在，因而治療應從活血化瘀入手。丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液是從活血化瘀代表藥物丹參中提取的主要有效成分丹參酮ⅡA經磺化后的產物，具有活血通脈，祛瘀止痛的功效，可以改善血管微循環，調節機體的凝血功能[12-13]。

從凝血功能來看，血小板（PLT）、凝血酶時間（TT）、凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）、D-二聚體（D-D）是臨床最常見的凝血功能檢測指標。在膿毒癥進展過程中PLT通過黏附、聚集導致凝血和血栓。而PT和APTT隨著膿毒癥病程的發展也會出現不同程度的延長。FIB是血漿中最大的鏈狀蛋白，升高能激活凝血因子，促進血小板聚集，形成凝血和血栓。D-D是一種特異的纖維蛋白降解產物，反映纖維蛋白溶解功能，其水平明顯升高則反映患者體內存在繼發性纖維蛋白溶解功能亢進及高凝狀態[14]。本研究結果表明，兩組患者治療前FIB和D-D水平均較高，且組間差異無統計學意義，治療后，治療組患者FIB和D-D水平均明顯低于對照組（P＜0.05），但 PLT、TT、PT 和APTT并無明顯改變，提示丹參酮ⅡA可能通過降低患者FIB和D-D水平來改善膿毒癥患者體內高凝狀態和血液動力學異常，降低APACHEⅡ評分（P＜0.0），降低膿毒癥患者死亡率。

綜述所述，丹參酮ⅡA能有效緩解膿毒癥患者凝血功能異常，且未發現明顯不良反應。其作用機制可能在于丹參酮ⅡA通過活血化瘀的藥理作用降低患者FIB和D-D水平來改善膿毒癥患者體內高凝狀態和血液動力學異常。

［1］Semeraro N，Ammollo CT，Semeraro F，et al.Coagulopathy of acute sepsis［J］.Semin Thromb Hemost，2015，41（6）：650-658.

［2］李鑫，馬曉春.膿毒癥凝血功能障礙［J］.中國實用外科雜志，2009，29（12）：1055-1057.

［3］李閃閃，江榮林.中西醫結合防治膿毒癥胃腸功能障礙研究進展［J］.浙江中西醫結合雜志，2015，25（7）：705-709.

［4］郭楠，劉清泉，江其敏，等.基于氣血相關理論膿毒癥凝血功能障礙臨床研究［J］.中國中醫藥現代遠程教育，2010，8（18）：145-147.

［5］吳建濃，朱美飛，雷澎，等.大承氣湯對膿毒癥患者凝血功能的影響［J］.浙江中醫藥大學學報，2008，32（3）：368-369.

［6］ Knaus WA，Draper EA，Wagner DP，et al.APACHE II：a severity of disease classification system［J］.Crit Care Med，1985，13（10）：818-829.

［7］ Dellinger RP，Levy MM，Rhodes A，et al.Surviving sepsis campaign:international guidelines for management of severe sepsis and septic shock：2012［J］.Crit Care Med，2013，41（2）：580-637.

［8］中華醫學會急診醫學分會危重病專家委員會，中國中西醫結合學會急救醫學專業委員會.膿毒癥的定義、診斷標準、中醫證候診斷要點及說明（草案）［J］.中華急診醫學雜志，2007，16（8）：797-798.

［9］Cheung WK，Chau LS，Mak II，et al.Clinical management for patients admitted to a critical care unit with severe sepsis or septic shock［J］.Intensive Crit Care Nurs，2015，31（6）：359-365.

［10］Tagami T，Matsui H，Horiguchi H，et al.Antithrombin and mortality in severe pneumonia patients with sepsis-associated disseminated intravascular coagulation：an observational nationwide study［J］.J Thromb Haemost，2014，12（9）：1470-1479.

［11］劉清泉.對膿毒癥中醫病機特點及治法的認識［J］.北京中醫，2007，26（4）：198-200.

［12］梅艷飛，張丹參.丹參酮ⅡA的藥理作用及治療應用研究進展［J］.神經藥理學報，2014，4（5）：55-64.

［13］ Shang Q，Xu H，Huang L.Tanshinone IIA：A Promising Natural Cardioprotective Agent［J］.Evid Based Complement Alternat Med，2012，2012：716459.

［14］張卓一，黃小民，陸如風，等.D-二聚體、乳酸水平與膿毒癥SOFA評分的關系及對預后的判斷價值［J］.中國衛生檢驗雜志，2013，23（18）：3566-3568.