吉林省醫療機構中藥制劑注冊申報情況及常見問題分析

陸珞 郭海波 周婷婷 樊艷霞 牟榮 閻墨

[摘要] 對2010—2017年吉林省醫療機構中藥制劑注冊省報情況進行闡述，對中藥制劑申報常見問題進行分析，進而提出解決措施，為醫療機構中藥制劑注冊申報提供參考。吉林省醫療機構中藥制劑申報存在諸多問題，給技術審評帶來許多不必要的麻煩，建議建立智能化審評平臺和處方查重系統；建立醫療機構制劑生產中心；為醫療機構灌輸研制新藥理念；為醫療機構與藥品生產企業的搭建平臺。

[關鍵詞] 醫療機構；中藥制劑；常見問題

[中圖分類號] R95 [文獻標識碼] A [文章編號] 1672-5654（2018）04（a）-0138-03

為貫徹將要實施《關于對醫療機構應用傳統工藝配制中藥制劑實施備案管理的公告》（以下簡稱《公告》）的要求，全面掌握醫療機構制劑申報的現狀，更好地指導醫療機構做好備案工作，筆者通過對近8年內發現的醫療機構中藥制劑注冊申報資料常見問題進行分析，期望能為醫療機構申報中藥制劑提供參考，為技術審評工作提供幫助，為吉林省醫療機構應用傳統工藝配制中藥制劑實施備案提供科學、有效的指導。

1 2010—2017年注冊申報情況

2010—2017年共接收醫療機構中藥制劑品種227個，技術審評通過173個，主動撤回和退審54個，通過率為76%，均為豁免臨床試驗、主要藥效學試驗的制劑，僅有6個品種含有毒性藥材提交急性毒性和長期毒性試驗資料。

2 醫療機構中藥制劑常見問題的分析

2.1 中藥制劑命名不合理

申報單位未查詢國家食品藥品監督管理局（以下簡稱國家局）網站數據查詢系統，申報制劑名稱與上市藥品重名，或名稱相同劑型不同；使用“仙”“康”“瘦身”等夸大療效的字眼，不符合國家局發布的《藥品通用名命名原則》和《中成藥通用名稱命名技術指導原則》。

2.2 證明性資料提交不全面

未提交委托生產或委托研制合同，或簽署日期為委托研究或生產之后；或申報名稱與合同中制劑名稱不一致，不能說明合同是針對申報制劑簽訂；醫療機構執業許可證不能證明該醫療機構已開辦5年，與處方5年使用歷史不吻合，無法豁免其他試驗；直接接觸制劑的包裝材料和容器的注冊證書超過有效期。

2.3 處方理論依據及使用背景情況不清晰

①處方理論依據表述不充分，中醫理論不明確，方解僅抄寫《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《藥典》）藥味的功能主治，對藥物之間的配伍關系描述不清。②君臣佐使排列混亂。③多數醫療機構具有5年使用歷史，但未提出免申報13～17號資料的書面申請而自動不提交資料。④申報資料未具體說明臨床應用基礎及使用歷史，如：臨床醫生的姓名、處方起源、固定處方使用起始時間、處方固定過程、應用劑型等。⑤發現有部分醫療機構為了豁免臨床試驗，偽造、篡改5年使用歷史證明性資料。

2.4 說明書樣稿內容不規范、不全面

①中藥制劑名稱應符合《中國藥品命名原則》和《中成藥通用名稱命名技術指導原則》的要求，制劑名稱存在“寶”“康”“瘦身”等夸大療效或不符合中醫術語的表述。②中藥制劑的功能主治未突出中醫辯證施治的特色，中醫的“證”和相應西醫的“病”未緊密結合，未體現功能主治表述的科學性和準確性。存在問題主要表現：說明書中功能主治不對應，如：功能是清熱解毒，主治表述是氣虛血瘀所致；中醫術語與西醫病名混在一起；主治表述不全面，漏寫中醫證候和疾病的臨床的表現；申報一個制劑品種治療多種疾病，如某制劑治療風濕性關節炎，又治療骨質增生癥、大骨節病，經處方審查，后兩種病證無相關臨床病例支持。③說明書禁忌、不良反應、注意事項不完善，如：丁公藤、三棱、土鱉蟲孕婦未注明孕婦禁用；肉桂未注明有出血傾向者及孕婦慎用；乳香、沒藥未注明胃弱者慎用。④規格設定較大、用量較小，如某散規格為10 g/袋，服用2 g/次，患者無法準確服用。⑤適用年齡段不具體，如：3歲以下兒童5～10 mL/次；⑥用法用量與規格關聯性不強，每次服用的生藥量不可知，如重量規格標示為90 g/瓶，而用量為20粒/次

2.5 配制工藝的研究不科學、不充分

①劑型選擇不合理。制劑劑型的選擇應該是根據疾病的特點、藥物的性質、結合之前臨床使用情況，進行綜合分析后得出的結果。申報單位對劑型選擇比較隨意，沒有經過深入的研究，哪種劑型好生產就生產哪種，不從工藝研究和臨床使用情況分析，造成劑型選擇不合理、患者服用不方便，如嬰幼兒服用硬膠囊劑。②配制工藝與實際生產脫節。在實驗室中對工藝進行摸索時，未考慮與生產實際相結合，造成實驗室結果與實際生產不適應，如：正交試驗測定加水量試驗時敞口煎煮，造成部分水損失，導致正交試驗不準確，結果過大，給實際生產造成很大負擔。③輔料的加入量超過《藥典》規定，如：糖漿劑藥典規定要求，山梨酸和苯甲酸的用量不超過0.3%，羥苯乙酯類用量不超過0.05%，申報時均有不符合《藥典》規定的現象。④滅菌未寫具體的方法或方法使用不正確，如：60 Co輻照滅菌未明確輻照劑量；含有龍膽、秦艽的制劑仍采用輻照滅菌，未用其他滅菌方法。

2.6 制劑質量標準書寫不規范、研究不深入

①格式、說法、語言、文字等方面存在不嚴謹規范的地方，如：處方藥味未按君臣佐使排列；性狀項沒有表述顏色區間度，容易造成檢驗不合格；制法項書寫繁瑣，主要步驟和關鍵工藝卻未體現，如：濃縮成清膏的相對密度及溫度沒有寫具體參數。②顯微鑒別經常描述淀粉粒、導管、纖維束這種專屬性不強特征，或描述后不標注是哪味中藥。③薄層鑒別沒有專屬性，如：同時含有當歸、川芎的制劑，標準僅鑒別其中一味藥材，未采用雙陰性對照。④提交的鑒別圖片存在一張圖片多次用于含有這味中藥的各種制劑中。⑤質量標準描述與圖片不符，如：質量標準中描述是硅膠GF254薄層板，置紫外光燈（254 nm）下檢視，提交是帶有熒光斑點的薄層板的圖片。⑥檢查項不符合藥典要求，如：酒劑、酊劑未規定乙醇量，糖漿劑未規定相對密度和pH值。

2.7 制劑穩定性試驗存在真實性問題，可信度不高

①如某片劑不是溫度敏感的制劑，經過長期穩定性溫度（25±2）℃， 相對濕度（60±10）%的試驗條件和加速穩定性（40±2）℃，相對濕度（75±5）%的條件下，制劑質量無變化，但最終貯藏條件選擇陰涼干燥處保存，完全不根據穩定性試驗結果，隨意提高貯藏條件。②實驗結果未明確具體數值，均寫符合規定，如：對水分、崩解時限的檢查均未寫明數值。③未提交各時間段的薄層鑒別照片和高效液相圖譜，無法判斷是否對這項試驗進行研究。④生產批號為20140701，試驗開始時間為2014年4月，未生產前就做穩定性試驗，存在真實性問題。

2.8 處方與上市藥品雷同

《醫療機構注冊管理辦法（試行）》[1]（以下簡稱《注冊管理辦法》）和《關于對醫療機構應用傳統工藝配制中藥制劑實施備案管理的公告》（以下簡稱《公告》）都對市場上已有供應品種，不得作為醫療機構制劑申報做了說明，公告將這一事項的范圍又進一步明確“市場上已有供應品種中相同處方的不同劑型品種不得備案”[2]就意味著申報的制劑不能是已有標準的中藥制劑，且處方中藥味不能相同，國家沒有開放上市中藥制劑質量標準查詢，僅能從國家局網站中查詢申報制劑與上市藥品是否審重名，無法進行處方比對，該省在對制劑質量標準提高中發現有已有批準文號的中藥制劑的處方與上市藥品處方完全一致，未通過技術審評。

2.9 日服用劑量與原組方用量差距較大

不重視湯劑處方與制劑處方的轉化，不遵循原組方煎煮工藝，只想生產簡單，將飲片全部粉碎裝入膠囊，又為了達到日服用量一致，制劑一次用量較多，給患者服用造成負擔，如：某硬膠囊劑規格為0.5 g/粒，申報時用量為12粒/次；或制劑處方與湯劑處方日服用量差距較大，無法保證制劑的臨床有效性及物質基礎無變化，按《注冊管理辦法》的要求無法豁免其他試驗。

3 討論

3.1 建立處方查重系統

吉林省醫療機構制劑主要以中藥制劑為主，醫療機構制劑的處方主要源于臨床醫生的經驗方或經典名方這兩部分。我國已上市的中藥處方好多也來自經典名方，國家食品藥品管理局將要發布經典名方制劑目錄，允許中藥生產企業申報目錄中的品種，以至于醫療機構制劑來自經典名方的“方”的范圍又縮小了。如果處方審評時不進行查重，處方將成為技術審評的“盲區”，審評通過的制劑極有可能與上市品種處方雷同，所以處方審查應是今后制劑技術審評的重點。利用查重系統，結合制劑功能主治，對是否與上市藥品“雷同”進行重點審查，同時對于那些已經獲得醫療機構制劑文號且與上市藥品處方一致的制劑應不再予以再注冊，應引導申報單位在特色病種小眾病種上開發，以免與上市品種雷同，不予批準而浪費研究經費和資源。

3.2 建立智能化審評平臺

在技術審評工作中很多內容都需要根據《藥典》一部和四部進行審評，如：說明書中的警示語、禁忌、注意事項；處方藥味是否超量，是否具有毒性；質量標準中檢查項設定的要求等，所以建立以《藥典》為基礎的智能審評平臺十分必要。平臺不僅可以與醫療機構申報系統連接還可以與處方的查重系統對接，只要將申報信息導入平臺，系統直接給予提示，標記出違反《藥典》和《注冊管理辦法》的條目，給審評人員以提示，智能化審評平臺不僅可以縮短審評時間，也可減少審評遺漏項。

3.3 建立醫療機構制劑區域生產中心

由于醫療機構制劑僅限于該醫療機構銷售，需求量不如上市的藥品大，批量生產少，利潤低，導致藥品生產企業不愿意承接委托生產，有制劑室的醫療機構也不愿意承擔別家機構的委托。由于以上原因部分有申報愿望的醫療機構不得不放棄申報制劑品種，造成臨床有效的好品種無法做成制劑；另一部分醫療機構為了申報制劑被迫建立制劑室，這部分制劑室又由于資金不足、生產環境不達標、生產設備陳舊、無檢驗人員，最終導致生產的制劑穩定性差、療效不好。尋求委托生產企業已成為醫療機構迫切需要解決的問題，所以成立區域醫療制劑生產中心是解決問題的首要條件。該制劑中心可以由幾家醫療機構共同投資或政府扶持建設，這樣使能力有限的醫療機構更專注于醫療，一個地區性制劑中心的創建，可以使整個地區醫療機構合理優化資源，避免重修和再建制劑室造成的資源浪費，易于統一管理和運作。同時，也可以集中該區域的藥學技術人員和技術力量，致力于新制劑、新劑型的研究和開發。

3.4 加強對醫療機構研制新藥理念的灌輸，搭建醫療機構與藥品生產企業研制新藥的平臺

制劑品種源于臨床實踐，就有了成為新藥的先天優勢，也是開發新藥的一個重要途徑。但許多醫療機構對新藥的開發程序不了解，加上普通臨床醫生沒有新藥開發經驗，如何能讓臨床醫生融入新藥研發的平臺，讓醫療機構制劑成為新藥，選型與研發是關鍵。筆者認為相關部門應將研發新藥的專家請入機構直接為制劑品種“把脈”“問診”，讓醫療機構明確什么樣的品種適合開發成新藥，市場上急需什么類型的藥物；同時建立藥品生產企業和醫療機構的溝通、交流平臺，將好的品種在平臺上向藥品生產企業推介，讓好的品種走出醫療機構。

3.5 加強制劑注冊形式審查力度，同時提高制劑室開辦門檻

加強對原處方臨床使用方法與制劑工藝的一致性，制劑五年使用歷史證明資料，穩定性試驗原始數據溯源，生產現場與研制現場的關聯性檢查；同時提高制劑室開辦和增項門檻，對制劑室檢驗設備、人員配制、人員培訓情況方面的提高審查要求，如：必須配備高效液相色譜儀、應有藥學相關專業的注冊人員。

[參考文獻]

[1] 醫療機構制劑注冊管理辦法（試行）[S].國家食品藥品監督管理局令第20號，2005.

[2] 關于對醫療機構應用傳統工藝配制中藥制劑實施備案管理的公告[S].國家食品藥品監督管理局，2017.

（收稿日期：2018-01-05）