門冬胰島素泵注治療妊娠期糖尿病61例臨床觀察

焦秀芹 ，賈艷芳 ，謝 瑾

（1.河北省青縣人民醫院，河北 滄州 062650； 2.河北省任丘市婦幼保健院，河北 任丘 062000；3.河北省衡水市第四人民醫院，河北 衡水 053000）

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是指在妊娠過程中首次出現的糖耐量減低或糖尿病，我國GDM患病率為4.3%[1]。GDM與妊娠期胰島素分泌不足、胰島素抵抗、胰島β細胞損傷等因素有關，可增加胎兒發育異常、新生兒畸形、巨大兒及母親發展為代謝綜合征、2型糖尿病的概率[2]。良好的血糖控制是改善母嬰結局的重要手段，門冬胰島素(諾和銳)是少數被國家食品藥品監督管理總局批準用于GDM治療的速效胰島素類似物，諾和靈30R是由30%可溶性中性胰島素和70%低精蛋白鋅胰島素組成的混懸液，是雙時相低精蛋白鋅胰島素，諾和銳和諾和靈30R皆適用于通過飲食、運動治療血糖控制不佳孕婦的治療[3-4]。本研究中回顧性比較了門冬胰島素泵注和皮下注射諾和靈30R治療GDM的臨床效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：年齡小于35歲；妊娠期首次發現空腹血糖(FPG)≥5.1 mmol/L及 75 g口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)2 h 后血糖(2 hPG)≥8.5 mmol/L[1]；予飲食控制和運動干預后 FPG＞5.3 mmol/L或餐后 2 hPG＞6.7 mmol/L；初產婦；在醫院建卡并分娩；經醫院醫學倫理委員會備案，孕婦及其家屬自愿簽署知情同意書。

排除標準：妊娠前為1型或2型糖尿病；既往應用降糖藥物或胰島素；感染、糖尿病酮癥酸中毒；肝、腎功能異常；運動障礙；剖宮產。

病例選擇與分組：回顧性收集醫院2015年7月至2016年12月收治的GDM孕婦143例，根據治療方案的不同分為A組(61例)和B組(82例)。A組患者年齡23～32歲；孕 20～33 周；體質量指數(BMI)20.8～28.2kg/m2；糖化血紅蛋白(HbA1C)7.05% ～9.74%；腰臀比(WHR)0.85～0.93。B 組患者年齡 24～33歲；孕 19～34周；BMI 21.5 ～29.3 kg/m2，WHR 0.82 ～ 0.92。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。詳見表1。

1.2 治療方法

兩組患者均繼續堅持限制熱量攝入、有氧運動、血糖與體質量監測等常規生活方式干預，并在此基礎上給予胰島素治療，注射方法如下。A組采用胰島素泵注門冬胰島素(商品名諾和銳，諾和諾德中國制藥有限公司，國藥準字J20100124，規格為每支3 mL∶300 U)降血糖。美敦力MiniMedS08胰島素泵臀部上外側皮下埋針，據患者血糖值、肥胖程度，按照 0.4 ～ 0.6 U /（kg·d）計算起始胰島素用量，50%劑量通過胰島素泵模擬人體胰島素生理分泌曲線泵注，剩余50%胰島素按4∶3∶3比例予三餐前30 min泵注。基礎用量及餐前劑量根據患者餐前血糖調整，餐前負荷量根據2 hPG進行調整。B組采用皮下注射重組人胰島素預混(商品名諾和靈30R，諾和諾德中國制藥有限公司，國藥準字J20100040，規格為每支 3 mL ∶300 U)降血糖，初始劑量為 0.4 U /（kg·d），采用胰島素注射筆于早餐、晚餐前30 min按2∶1比例皮下注射，注射部位在腹部、上臂三角肌或臀部輪換，并根據患者血糖變化隨時調整胰島素劑量，必要時增加注射次數。GDM血糖控制的目標是空腹、餐前或睡前血糖≤5.3 mmol/L，2 hPG ≤6.7 mmol/L，夜間血糖≥3.9 mmoL /L，HbA1C＜ 6.0%[5]。

表1 兩組患者一般資料比較

1.3 觀察指標與療效判定標準

血糖控制情況：患者出院后進入隨訪期，采用美國強生穩豪型血糖儀(美國強生公司)測定早中晚餐前、餐后2 h、晚22：00及凌晨2：00血糖，記錄血糖達標天數及達標當日胰島素總量。治療4周后返院復查血糖（葡萄糖氧化酶法）及HbA1C(高效液相色譜法)。

母嬰結局：孕婦妊娠結局(羊水過多、子癇前期、胎膜早破、早產)及新生兒結局(巨大兒、1 min Apgar評分、新生兒低血糖、死胎等)。

藥品不良反應：記錄低血糖事件發生情況。空腹微量血糖值低于3.3 mmol/L或低血糖癥狀能通過進食自行緩解定義為低血糖事件[6]，FPG ＜ 2.8 mmol/L，出現神志異常，患者不能自行處理，需要給予胰升血糖素才能恢復神志判定為嚴重低血糖事件[7]。

1.4 統計學處理

采用SPSS 22.0統計學軟件進行分析。計量資料經檢驗均符合正態分布，行 t檢驗；計數資料行 χ2檢驗，不滿足 χ2檢驗條件的四格表數據比較采用fisher精確概率法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表 2至表 4。A組報告低血糖事件 7例（11.48%)，胃腸道功能紊亂 5 例（8.20%)，低于 B 組的 16 例（19.51%）和 12 例（14.63%)，但差異均無統計學意義 (χ2＝1.674，1.384； P ＝ 0.196，0.239)。患者均能通過進食碳水化合物緩解，未出現嚴重低血糖事件。

表2 兩組患者血糖達標時間及達標時日胰島素總量比較(s）

表2 兩組患者血糖達標時間及達標時日胰島素總量比較(s）

組別A組（n＝61）B組（n＝82）2值P值血糖達標時間(d)5.43 ± 1.82 6.79 ± 2.09 4.147＜ 0.001日胰島素總量(U)45.95 ± 13.55 49.14 ± 10.23 1.541 0.126

表3 兩組患者早餐前后血糖值比較(s）

表3 兩組患者早餐前后血糖值比較(s）

組別FPG(mmol/L) 2 hPG(mmol/L) HbA1C(%)治療前8.53 ± 1.85 8.20 ± 1.59 1.119 0.265治療4周后4.88 ± 0.91 5.01 ± 1.05 0.791 0.430 t值13.827 15.160 P 治療前11.08 ± 2.15 11.27 ± 2.31 0.506 0.614 P 治療前8.52 ± 1.03 8.68 ± 1.11 0.889 0.376治療4周后6.32 ± 1.01 6.86 ± 1.15 2.979 0.003 A組（n＝61）B組（n＝82）t值P值＜ 0.01＜ 0.01 t值15.650 15.476 P＜ 0.01＜ 0.01治療4周后6.15 ± 0.75 6.52 ± 0.93 2.631 0.009 t值14.528 13.507＜ 0.01＜ 0.01

表4 兩組母嬰結局比較[例(%)]

3 討論

GDM通常發生于妊娠中晚期，目前認為其發生與妊娠期分泌的胎盤泌乳素、孕酮、雌二醇、腫瘤壞死因子、瘦素等對抗胰島素有關，而胰島素抵抗或胰島素分泌不足是發生GDM的直接原因[8]。GDM孕婦血糖未有效控制，會增加孕婦羊水過多、產前子癇、酮癥酸中毒、巨大兒、新生兒宮內窘迫、新生兒低血糖和高膽紅素血癥等并發癥的發生率。積極控制血糖是改善母嬰預后的主要手段，約50%的GDM患者可通過飲食控制、運動干預等促進血糖達標，但仍有50%的患者需通過胰島素進行血糖控制。

胰島素是大分子蛋白，不通過胎盤，不會對胎兒發育造成影響，可提高肌肉轉換葡萄糖體系功能并增加胰島素敏感性，減少胰島素抵抗，降低血糖[9]。諾和靈30R需每天早晚2次注射，諾和靈30R每日2次皮下注射降血糖效果較常規諾和靈R+諾和靈N方案更理想[10]。諾和銳是速效胰島素類似物，注射后15 min起效，30～60 min達峰，持續2～5 h，與傳統生物合成人胰島素相比可更好地控制餐后血糖和夜間血糖[11]，既適用于注射筆(針)皮下注射，又適用于胰島素泵泵注。

糖尿病患者采用外源性胰島素治療時血糖常有波動，這與不同治療方案、注射方法等諸多因素有關[12]。多次胰島素皮下注射與持續皮下胰島素泵注是治療糖尿病的常用方案。本研究結果表明，胰島素泵泵注諾和銳組血糖達標時間、治療4周后早餐后2 hPG、HbA1C均顯著低于皮下注射諾和靈30R組，同時低血糖事件亦較諾和靈30R組少。可見，對常規干預降血糖不佳的GDM患者，胰島素泵泵注諾和銳較皮下注射諾和靈30R在血糖達標時間、餐后血糖控制及低血糖事件發生率方面更具優勢。

原因分析如下：一是胰島素泵持續皮下泵注胰島素可準確控制胰島素輸注速度，模擬人體生理性胰島素分泌，基礎劑量胰島素的持續泵注有助于FPG的控制，避免FPG波動，GDM以餐后血糖升高為主，且夜間易發生低血糖[13]。在基礎劑量基礎上餐前給予大劑量胰島素能更迅速降低餐后血糖，而人體夜間對胰島素需求量低，則可調低夜間胰島素的泵注速度，既可節省藥物用量，又可降低夜間低血糖的發生概率。而多次皮下注射胰島素則不具備胰島素泵泵注優勢，多次皮下注射可出現非生理性高峰，易造成短時間內體內胰島素水平大幅上升，增加了低血糖的發生概率。近年亦有報道，采用胰島素泵治療(CSⅡ)聯合實時動態血糖監測(RT-CGMS)的“雙 C方案”[14]，甚至進一步聯合綜合管理軟件(Carelink)的“3C方案”[15]治療GDM，能更好地降低餐后血糖和夜間血糖。二是藥物降血糖機制不同。諾和銳起效快、達峰快、持續時間短，特別適用于高血糖的強化治療，而無需擔心注射后出現低血糖事件；諾和靈30R為雙時相低精蛋白鋅胰島素，雖也旨在模擬24 h人體生理胰島素分泌，但由于含70%低精蛋白鋅中效人胰島素，因此對餐后血糖的控制不如門冬胰島素，即皮下多次注射諾和靈30R的治療方案難以媲美胰島素泵泵注諾和銳對人體生理性胰島素模擬效果。

綜上所述，胰島素泵泵注諾和銳與皮下注射諾和靈30R治療GDM對母嬰結局的影響相近，前者血糖達標時間更短，餐后血糖控制更優，低血糖事件發生率更低。但本研究屬單中心、小樣本回顧性分析，可靠性不及隨機對照研究，且國內文獻對上述2種方案療效的報道也較少，尚需大樣本進一步隨機對照研究。

參考文獻：

[1] 中華醫學會糖尿病學分會.中國2型糖尿病防治指南(2013年版)[J].中華糖尿病雜志，2014，6(7)：447-498.

[2] 華 燕，蔣成霞，武金文，等.高劑量維生素D注射聯合門冬胰島素對妊娠期糖尿病患者胰島素敏感性及甲狀旁腺激素水平的影響[J].中國藥業，2014，23(12)：38-40.

[3] Liang HL，Ma SJ，Xiao YN，et al.Comparative efficacy and safety of oral antidiabetic drugs and insulin in treating gestational diabetes mellitus：An updated PRISMA-compliant network metaanalysis[J].Medicine(Baltimore)，2017，96(38)：e7939.

[4] Brown J，Grzeskowiak L，Williamson K，et al.Insulin for the treatment of women with gestational diabetes[J].Cochrane Database Syst Rev，2017，11：CD012037.

[5] 苗志榮，吳紅花.妊娠期糖尿病診斷與治療研究進展[J].中國糖尿病雜志，2017，25(4)：365-370.

[6] 郭曉蕙，李啟富，石勇銓，等.比較地特胰島素聯合門冬胰島素與中性精蛋白鋅胰島素聯合可溶性人胰島素對2型糖尿病住院患者療效和安全性的隨機對照研究[J].中國糖尿病雜志，2014，22(1)：37-40.

[7] 賴麗萍，鳳香清，蔣鳳秀，等.多次胰島素注射與胰島素泵治療妊娠糖尿病的有效性及安全性比較[J].臨床內科雜志，2016，33(9)：601-604.

[8] Wojciechowski P，Niemczyk-Szechowska P，Olewińska E，et al.Clinical efficacy and safety of insulin aspart compared with regular human insulin in patients with type 1 and type 2 diabetes：a systematic review and meta-analysis[J] .Pol Arch Med Wewn，2015，125(3)：141-151.

[9] Zhang F， Yu L， Lin X， et al.Minireview： Roles of Fibroblast Growth Factors 19 and 21 in Metabolic Regulation and Chronic Diseases[J].Mol Endocrinol， 2015，29(10)：1400-1413.

[10] 段 成.兩種胰島素治療方案治療妊娠期糖尿病的臨床療效及患者依從性比較[J].中國基層醫藥，2014，21(15)：2263-2265.

[11] 陳 頻，葉洪江，王惠玲，等.速效胰島素諾和銳治療妊娠糖尿病的有效性及安全性臨床研究[J].中華保健醫學雜志，2011，13(6)：486-488.

[12] 姚奇棋，林國新，陳振新，等.胰島素泵皮下注射和多次胰島素皮下注射治療妊娠期糖尿病療效的比較[J].中國糖尿病雜志，2014，22(5)：404-406.

[13] Conget I，Castaneda J，Petrovski G，et al.The Impact of Insulin Pump Therapy on Glycemic Profiles in Patients with Type 2 Diabetes：Data from the OpT2mise Study[J].Diabetes Technol Ther，2016，18(1)：22-28.

[14] 施琰紅，李 倩，張新陽，等.動態雙C療法用于妊娠糖尿病 62 例臨床評價[J].中國藥業，2017，26(13)：50-52.

[15] 沈艷軍，田亞強，畢會民，等.實時胰島素泵在妊娠期糖尿病患者圍手術期中的應用[J].中華糖尿病雜志，2015，7(10)：619-623.