烏司他丁輔助治療急性重癥胰腺炎60例臨床觀察

巴 娜，華國棟 ，顧媛媛，鞏 穎，張 謙

（北京中醫藥大學東方醫院藥學部，北京 100078）

急性重癥胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）病情重、并發癥多、預后較差、死亡率較高，為臨床常見急腹癥，但其發病機制目前尚未完全明確，胰酶失活與炎性反應是目前臨床研究熱點。奧曲肽為人工合成的天然生長抑素，能抑制胰腺分泌，保護胰腺細胞膜，減輕SAP病情，是臨床常用的SAP治療藥物，但由于其對炎性反應無明顯控制作用，在一定程度上限制了其應用[1]。烏司他丁為精制酸性糖蛋白，能有效抑制多種水解酶的活性及炎性因子的釋放，并可較好地保護SAP患者的臟器及功能[2]。本研究中探討了上述2種藥物聯用治療SAP的療效，以及對血清炎性因子的影響，以期為SAP的臨床治療提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：發病時間在48 h以上；急性生理和慢性健康狀況（APACHE）評分大于8分；CT分級為D級或E級；符合中華醫學會消化病學分會2004年制訂的SAP臨床診斷及分級標準[1]。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者或其家屬均簽署知情同意書。

排除標準：伴自身免疫缺陷；具有手術指征；妊娠或哺乳期女性；肝、腎疾病；近期有急性感染性疾病；對本研究所用藥物過敏。

病例選擇與分組：選取我院2012年1月至2016年12月收治的SAP患者120例。發病誘因包括高脂血癥30例，膽道疾病31例，暴食26例，酗酒22例，誘因不明確11例。根據治療方法的不同分為對照組和觀察組，各60例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見表 1。

表1 兩組患者一般資料比較（n＝60）

1.2 方法

兩組患者均給予常規治療，包括營養支持、抗感染、胃腸減壓、禁食、抑制消化液分泌、維持水電解質平衡等。對照組患者給予醋酸奧曲肽注射液（商品名善寧，瑞士諾華制藥有限公司，進口藥品注冊證號H20080123，規格為每支 1 mL ∶0.1 mg）50 μg/h 靜脈滴注，持續 7 d。觀察組患者在對照組患者用藥基礎上將注射用烏司他丁（商品名天普洛安，廣東天普生化醫藥公司，國藥準字H19990134，規格為每瓶 10萬 U）3 000 U/kg加入 5%葡萄糖注射液250 mL靜脈滴注，每8 h 1次，持續7 d。

1.3 觀察指標及療效判定標準

分別在患者入院時及治療后3，7 d采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測試劑盒（上海伯易生物科技有限公司）檢測血清炎性因子，包括腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素（IL）-6、IL-8、IL-10 水平。觀察并比較兩組患者腹痛消除時間、血淀粉酶改善時間、臨床治愈時間及多器官功能障礙綜合征（MODS）發生率、死亡率。參照文獻[3]判定療效：7 d內患者所有癥狀及體征消失，CT及實驗室檢查均正常，為治愈；7 d內癥狀及體征均顯著改善，CT及實驗室檢查顯著恢復，為顯效；7 d內臨床癥狀體征改善，血淀粉酶水平顯著下降，CT結果顯示減輕，為有效；未達到有效標準及患者死亡為無效。前三者合計為總有效。

1.4 統計學處理

2 結果

結果見表2至表4。兩組患者治療期間均未見明顯不良反應。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%），n＝60]

表3 兩組患者臨床指標比較（n＝60）

表4 兩組患者炎性因子水平比較（s，ng/mL，n＝60）

表4 兩組患者炎性因子水平比較（s，ng/mL，n＝60）

組別TNF-對照組觀察組治療前52.38 ± 8.30 51.86 ± 7.69治療后3 d 40.06 ± 6.74 35.31 ± 5.97 IL-6治療后7 d 32.51 ± 6.23 20.17 ± 7.56組間比較組內各時點間比較組間各時點間比較F ＝21.204，P ＝0.000 F ＝ 6 189.529，P ＝0.000 F ＝685.671，P ＝0.000組別治療前84.23 ± 6.87 84.59 ± 6.13治療后3 d 77.18 ± 8.00 70.52 ± 8.40治療后7 d 43.40 ± 4.72 29.43 ± 6.87 F ＝29.560，P ＝0.000 F ＝29 271.601，P ＝0.000 F ＝1697.561，P ＝0.000 IL-8 IL-10對照組觀察組治療前92.36 ± 10.14 93.82 ± 5.97治療后3 d 86.94 ± 5.90 75.31 ± 6.59治療后7 d 50.15 ± 6.12 33.06 ± 5.19組間比較組內各時點間比較組間各時點間比較F ＝60.043，P ＝0.000 F ＝22 241.157，P ＝0.000 F ＝ 1 207.309，P ＝0.000治療前30.98 ± 5.92 31.71 ± 4.46治療后3 d 37.66 ± 6.36 47.89 ± 4.74治療后7 d 63.49 ± 6.95 81.89 ± 7.19 F ＝81.688，P ＝0.000 F ＝31 991.656，P ＝0.000 F ＝1 787.464，P ＝0.000

3 討論

SAP病機較復雜，以往公認的“胰腺胰酶自身消化”學說認為，暴飲暴食、酗酒等造成胰管內壓急劇上升，導致胰泡破裂，而后胰酶被釋放激活各種酶系統從而引起自身性消化[4]。研究發現，炎性因子和微循環障礙在SAP發病進程中發揮重要作用[5]。SAP發病時，機體的胰酶被異常激活，不但嚴重損傷胰腺，還會激活單核-巨噬系統，導致大量炎性介質合成、釋放，進入血液系統，繼而導致全身性炎性反應綜合征，患者死亡率大幅上升[6]。因此，如何有效降低炎性因子水平及阻斷炎性介質的合成、擴散，對于改善SAP患者的預后具有重要意義。TNF-α，IL-6，IL-8等炎性因子與 SAP的發生和發展具有密切的聯系，其水平變化可用于SAP預后及轉歸的考察[7]。

奧曲肽為人工合成的天然生長素，在有效抑制胰酶分泌、降低胰酶含量的同時，能穩定溶酶體膜，刺激機體產生肝網狀系統，使內毒素血癥得到改善，血小板活化因子的釋放受到抑制[8]，從而達到治療SAP、降低并發癥發生率的目的，但在控制機體炎性反應方面尚有欠缺。烏司他丁為蛋白酶抑制劑，由143個氨基酸組成，相對分子質量約為6 700 Da，能抑制纖溶酶、胰蛋白酶等多種酶的活性，抑制炎性介質的產生與釋放，維護血管內皮細胞功能，減少內毒素吸收，改善微循環，減輕組織損傷；此外，還能通過抑制心肌抑制因子的產生來阻斷急性胰腺炎休克的發生，降低并發癥發生率。

本研究結果顯示，觀察組總有效率明顯高于對照組，患者腹痛消除時間、血淀粉酶恢復時間和臨床治愈時間均明顯短于對照組，可能的機制為奧曲肽抑制了胃酸、胰酶、胰高血糖素和胰島素的分泌，直接保護了胰腺實質細胞膜，而烏司他丁抑制了胰蛋白酶等多種蛋白水解酶的活性，兩藥聯用可從抑制胰酶的釋放和激活2條途徑有效阻斷胰腺的內消化，從而有利于改善患者預后，縮短住院時間，降低并發癥發生率[9]。

血清炎性因子如 TNF-α，IL-6，IL-8等的水平變化，可反映急性胰腺炎的嚴重程度。其中，TNF-α能激發一系列級聯反應，誘導IL-6生成，增加毛細血管通透性，形成血栓[10]；IL-8為趨化因子，誘導細胞增殖，介導免疫應答，參與遲發型超敏型炎癥；IL-10為抗炎細胞因子，可減少促炎因子合成，控制T細胞、粒細胞等免疫細胞增殖、分化，限制炎性反應[11]。本研究結果顯示，兩組患者的TNF-α，IL-6，IL-8水平均隨時間的增加而降低，IL-10水平均隨時間的增加而升高，且觀察組患者治療3，7 d時的血清炎性因子的變化幅度比對照組大（P＜0.05）。提示奧曲肽與烏司他丁聯用有協同作用，能有效降低 TNF-α，IL-6，IL-8水平，提高IL-10水平，并能加強抑制蛋白酶，抵抗炎癥。歐云崧等[12]的研究表明，生長抑素聯合烏司他丁治療SAP優于單用生長抑素，且起效快。張海明[13]研究發現，奧曲肽聯合烏司他丁治療SAP可優勢互補，明顯降低血清炎性因子水平，顯著縮短病程。

綜上所述，烏司他丁聯合奧曲肽治療SAP能進一步改善臨床療效，縮短腹痛消除時間、血淀粉酶恢復時間和臨床治愈時間，降低MODS發生率，其作用機制可能與烏司他丁調控炎性因子的過度釋放有關，仍需進一步研究。

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[13] 張海明.奧曲肽聯合烏司他丁對重癥急性胰腺炎患者療效及血清炎癥因子的影響[J].中國實用醫藥，2013，8（22）：152-154.