多發(fā)性骨髓瘤患者硼替佐米聯(lián)合化療中熱休克蛋白27的表達(dá)與價值

李 鏡，楊恩芹 ，劉 瓊，張小梅，郭 軍，張 健

（山東省日照市人民醫(yī)院血液內(nèi)科，山東 日照 276826）

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一類惡性漿細(xì)胞腫瘤，主要臨床特征為骨髓瘤細(xì)胞過度合成和分泌單克隆免疫球蛋白，并抑制正常免疫球蛋白的分泌合成，對機體組織器官造成一定損傷，主要表現(xiàn)為貧血、骨質(zhì)疏松以及腎損傷等[1]。我國流行病學(xué)調(diào)查資料顯示，MM發(fā)病率約為1/10萬[2]，且呈逐年上升的趨勢，其死亡例數(shù)占所有惡性腫瘤死亡的2%[3]，對家庭和社會均會帶來一定負(fù)擔(dān)。目前，臨床治療MM的主要方式仍是化學(xué)治療（簡稱化療），但有緩解率低、預(yù)后差等缺點。硼替佐米為新型靶向藥物，國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)其治療MM有一定的安全性和有效性。熱休克蛋白是在細(xì)胞受到刺激后所分泌的一類保守性蛋白，熱休克蛋白27（HSP27）在腫瘤的發(fā)生、進展中處于過度表達(dá)狀態(tài)[4]，且與前列腺癌、胃癌等惡性腫瘤治療和預(yù)后存在一定關(guān)聯(lián)性[5]。已有動物實驗發(fā)現(xiàn)，HSP27在MM中處于異常表達(dá)[6]。本研究中探討了HSP27在MM患者硼替佐米為主的聯(lián)合化療中的表達(dá)及臨床價值，為聯(lián)合化療的療效評價提供一定的參考。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《血液病診斷與療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]中MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)；無嚴(yán)重的心、肝、腎和腦功能損害；預(yù)計生存期大于6個月；本研究已經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者均知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：未按規(guī)定療程服藥，無法判斷療效；妊娠或哺乳期婦女；MM已進展為漿細(xì)胞白血病。

病例選擇與分組：選取我院2016年2月至2017年2月MM患者50例，疾病分期按照國際分期系統(tǒng)（ISS）進行分期[8]。按照隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各25例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見表 1。

表1 兩組患者一般資料比較（n＝25）

1.2 治療方法

對照組采用長春新堿+多柔比星+地塞米松（VAD）化療：靜脈滴注長春新堿 0.5 mg/d，第 1～4 天；靜脈滴注阿霉素 10 mg/d，第 1～4天；口服地塞米松40 mg/d，第 1～4天。觀察組采用注射用硼替佐米（商品名萬珂，西安楊森制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20050042，規(guī)格為每支 3.5 mg）聯(lián)合 VAD 化療：在VAD化療基礎(chǔ)上，第1，4，8，11天快速靜脈注射硼替佐米1.3 mg/m2。以28 d為1個療程，共治療3個療程。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

于清晨抽取患者空腹外周靜脈血4～5 mL，并置無菌抗凝血管中，分離血漿，-80℃保存。根據(jù)酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）試劑盒測定搜集樣本的HSP27表達(dá)水平。

療效判定標(biāo)準(zhǔn)[8]：完全緩解（CR），尿、血免疫固定電泳結(jié)果呈陰性；無漿細(xì)胞瘤表現(xiàn)，骨髓內(nèi)漿細(xì)胞比例低于5%。非常好的部分緩解（VGPR），尿、血電泳結(jié)果呈陰性，但免疫固定電泳結(jié)果為陽性，血清M蛋白量下降大于90%以及尿M蛋白水平小于0.1 g/24 h。部分緩解（PR），血清M蛋白量下降大于50%以及尿M蛋白水平小于 0.2 g/24 h。病情穩(wěn)定（SD），未達(dá)到 CR，VGPR，PR標(biāo)準(zhǔn)。病情進展（PD），血清或尿M蛋白量增加量大于25%，或骨髓漿細(xì)胞數(shù)量顯著上升。總有效＝CR+VGPR+PR。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

使用SPSS20.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（s）表示，行 t檢驗；計數(shù)資料以百分率表示，行 χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2和表3。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%），n＝25]

表3 兩組患者 HSP27水平比較（X ±s，pg/mL，n＝25）

3 討論

MM易發(fā)于老年，且男性患者多于女性[9]。我國MM發(fā)病率低于西方國家，但流行病學(xué)資料結(jié)果顯示呈逐年上升趨勢。MM難以治愈，目前臨床對其主要治療方式仍為化療，包括VAD，MPT，M2等方案。傳統(tǒng)化療方式雖然能取得一定療效，但也存在著緩解率較低、預(yù)后差、易復(fù)發(fā)等缺點。

硼替佐米為蛋白酶抑制劑，主要由人工合成，可多途徑抑制腫瘤，其中最主要的為NF-κB途徑。NF-κB通過與IκB結(jié)合發(fā)揮其作用，并在腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡、遷徙等方面扮演著重要角色。研究發(fā)現(xiàn)，NF-κB在MM患者骨髓細(xì)胞中處于異常表達(dá)狀態(tài)，硼替佐米則可通過抑制糜蛋白酶的活性，進而促進IκB的降解，導(dǎo)致NF-κB與 IκB難以結(jié)合，從而抑制 NF-κB發(fā)揮作用[10]。硼替佐米還可通過抑制NF-κB活性間接促進細(xì)胞介素6的活性，以此來達(dá)到抗腫瘤的效果。硼替佐米的抗腫瘤作用還包括以下幾個途徑：通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)凋亡途徑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡[11]；通過JNK途徑，激活Caspase家族以及促凋亡蛋白Bax的表達(dá)，進而促進腫瘤細(xì)胞的凋亡并抑制其增殖來發(fā)揮抗腫瘤的作用[12]；抑制腫瘤細(xì)胞遷徙，對血管增生也有一定抑制作用[13]。目前臨床已有大量研究探討硼替佐米聯(lián)合化療對MM的治療療效。李娟等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，硼替佐米聯(lián)合地塞米松化療治療 MM的總有效率達(dá)79.2%。王芳俠等[15]通過硼替佐米聯(lián)合VAD化療方式的總有效率達(dá)92.3%。鐘玉萍等[16]以硼替佐米為主的聯(lián)合化療方式的研究也得到類似結(jié)論。

硼替佐米為主的化療方式初次使用均可得到較好的療效，但長期療效并不理想，且有一定耐藥性。目前，硼替佐米的耐藥性機制尚不清楚，有學(xué)者提出了幾種學(xué)說，其中包括HSP27學(xué)說。HSP27是一類由3個外顯子組成的單拷貝基因，相對分子質(zhì)量為2.2×103。當(dāng)機體遭受外界刺激后可起到一定保護作用[17]。HSP27除了有保護機體作用外，還對細(xì)胞凋亡、增殖、遷徙等具有一定的調(diào)控作用[18]，而這些功能與腫瘤細(xì)胞的增殖、遷徙之間又存在著密切聯(lián)系。已有研究報道，HSP27在乳腺癌、白血病等惡性腫瘤中處于過度表達(dá)狀態(tài)。因此，HSP27表達(dá)水平可作為臨床評價MM的指標(biāo)。

本研究結(jié)果顯示，硼替佐米為主的化療方式總有效率明顯更高（P＜0.05），隨著化療的進行，兩組患者HSP27表達(dá)水平均有一定程度下降，并在第3個療程時趨于穩(wěn)定狀態(tài)，且相較于治療前差異有統(tǒng)計學(xué)意義。王清等[19]的研究從骨髓單個核細(xì)胞的HSP27表達(dá)水平探討了硼替佐米聯(lián)合化療的療效，發(fā)現(xiàn)骨髓單個核細(xì)胞的HSP27表達(dá)水平與MM疾病的治療、進展之間存在一定聯(lián)系，與本研究的結(jié)果一致。

綜上所述，以硼替佐米為主的化療治療MM臨床療效更好，而HSP27的表達(dá)水平在MM治療及進展上具有一定的監(jiān)測意義。

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