DCE—MRI對局部進展期乳腺癌新輔助化療的臨床指導價值研究

屈欣然

摘 要：目前新輔助化療作為局部進展期乳腺癌的標準治療方式之一，臨床應用愈加廣泛，如何及時、有效并準確地評價其化療療效至關重要。近年來多種成像方法均可以顯示腫塊化療前后的變化情況，但有局限性，DCE-MRI在評估新輔助化療療效、檢測殘余病灶、指導保乳手術、預測患者預后中無可代替，本文旨在DCE-MRI定量及半定量評價指標對乳腺癌新輔助化療的臨床指導價值進行綜述。

關鍵詞：局部進展期乳腺癌；新輔助化療；DCE-MRI；定量參數；半定量參數

中圖分類號：R737.9 文獻標識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.04.012

文章編號：1006-1959（2018）04-0034-04

Abstract：Nowadays，neoadjuvant chemotherapy is one of the standard treatments for locally advanced breast cancer.The clinical application of neoadjuvant chemotherapy is more and more extensive.How to evaluate its curative effect in a timely，effective and accurate manner is of crucial importance.In recent years，a variety of imaging methods can show the changes before and after mass chemotherapy，but there are limitations，DCE-MRI in assessing the efficacy of neoadjuvant chemotherapy，detection of residual lesions， breast-conserving surgery guidance，predict the prognosis of patients is irreplaceable.The clinical value of DCE-MRI quantitative and semi-quantitative evaluation of neoadjuvant chemotherapy for breast cancer is reviewed.

Key words：Locally advanced breast cancer；Neoadjuvant chemotherapy；DCE-MRI；Quantitative parameters；Semi-quantitative parameter

我國乳腺癌近年來以2%～7%的速度遞增，發病率已位列女性惡性腫瘤的首位，極大程度地影響著女性群體的健康[1]。其中局部進展期乳腺癌（locally advanced breast cancer， LABC）包含Ⅲ期患者，原發腫瘤T0～3期，同側鎖骨上、下區或內乳淋巴結轉移（ N2或 N3） ，腫瘤侵犯胸壁或皮膚（T4） ，無論淋巴結有無轉移[2]。而新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy， NAC）目前作為局部進展期乳腺癌患者術前的標準治療方式，可有效地縮小原發腫瘤體積，降低乳腺癌分期，增加保乳手術的可能性而不增加局部復發率[3-4]，減少腋窩淋巴結陽性率[5]，并可能通過清除微小轉移灶而提高患者的總整體生存率。但若化療過度 ，不但給患者身體和心理帶來額外的痛苦，醫療負擔也會加重，因此，及時、有效的評估化療療效至關重要。在諸多影像學檢查中MRI以其較高的軟組織分辨率、無輻射等優勢，作為評估乳癌新輔助化療療效的最有前景的影像方法，而在MRI中，動態增強最為有潛力，本文著重于探討動態增強磁共振在局部進展期乳腺癌新輔助化療療效評估中的應用研究。

1 DCE-MRI評估乳腺癌的病理學基礎

DCE-MRI 除能直觀提供腫瘤形態大小的改變，還能反映腫瘤內部微血管的血流動力改變。其分析方法有兩種： ①通過分析時間-信號曲線以及在其基礎上測量諸參數的半定量法；②監測藥物在腫瘤組織中對比增強變化的定量法。化療藥物的作用又分為兩種：①破壞已生成的腫瘤血管。②抑制新血管的發生發展。若化療藥物通過循環進入腫瘤可以造成小血管炎癥，從而改變其通透性，并且炎性刺激可以導致脈管內膜增厚，使血管腔變窄或阻塞，小動脈痙攣，甚至在壞死灶的血管內出現血栓。因而，化療所致的腫瘤血管改變將會使造影劑在病灶局部濃集和滲出，導致腫瘤血管內外對比劑濃度及其所占間隙比發生動態變化。此外，腫瘤毛細血管結構的變異，特別是動靜脈短路，可以改變腫瘤局部的血供情況。以上均是DCE-MRI 可以量化評價腫瘤的微循環狀態和血流灌注情況的病理學根基。

2 DCE-MRI半定量參數評價NAC療效

半定量分析是分別于化療前后在時間-信號強度曲線 （time-signal intensity curve，TIC）類型基礎上測定相關的半定量參數來評估其療效，因為TIC 可反映組織微血管分布和血管通透性。 Kuhl等[6]將曲線劃分為3型：Ⅰ型為流入型，增強后信號強度持續上升趨勢；Ⅱ型為平臺型，增強后早期信號快速上升達到峰值后保持恒定不變，信號變化不超過5%；Ⅲ型為流出型，增強后早期信號快速上升，到峰值后逐漸下降，出現“流空”現象。TIC上升段代表了病灶對順磁性對比劑的攝取期，值點代表攝取與排泄的平衡點，降段代表排泄期。以下血流動力學半定量參數分別量化此三段的強化過程[7]：其中，早期強化參數包括：①首過強化率；②首過強化速率；③ 早期強化率；④早期強化速率。峰值參數包括：①最大強化率 ②最大強化速率；③最大強化斜率；④ 達峰時間，TIC最高點的時間。流出參數包括：①最大排泄率；② 最大排泄速率。對化療有反應的腫瘤，化療后腫塊的達峰時間較化療前延長，TIC右移，強化峰值百分數（PPE）下降。Rosen 等[8]的研究顯示，化療前平均PPE 為 113% ，化療后為 56% ，平均下降 40% 。Londer等[9]的研究表明，有反應的腫瘤的強化峰值（PE）由化療前的（137.4%±42.7%）降至化療后的（76.3%±63.3%），且峰值時間由治療前的 3 min 延遲至 4～5 min 出現。這是由于常規使用的化療藥物具有細胞毒性和抗血管性，可大量殺傷腫瘤細胞，抑制細胞發生有絲分裂，引起內皮細胞發生凋亡，從而阻止、并減少腫瘤血管的發生發展。Uematsu等[10]研究表明，乳腺癌新輔助化療后，對化療藥物敏感性的反應不同，TIC 表現不同，敏感病灶的 TIC 呈流出型，而耐藥病灶的 TIC 則無固定曲線類型。Loo 等[11]運用多種因素聯合分析，發現54 例腫瘤病灶中有 13 例病灶的 TIC 由原來的平臺型或流出型轉變成流入型，其中有 9 例病灶的曲線表明可達到完全性病理緩解。這說明乳腺癌新輔助化療后由于化療藥物起效而引起腫瘤血流動力學改變，動態對比增強的強化速度減低，信號強化幅度下降， TIC 向良性曲線方向發展，同時也可逆向推理，TIC可在一定程度上反應腫瘤對化療藥物的敏感性，從而可以在某種程度上結合形態學及其他參數變化指導臨床用藥。諸多國內外研究表明，磁共振半定量參數在乳腺癌新輔助化療療效的評價中發揮重要作用，其價值亦是有目共睹，但它們僅表示對比劑經血管進入血管外細胞外間隙的程度及速率，不能定量反映病灶內對比劑濃度變化，因此不能準確反映腫瘤的生物學特性[12]。而定量動態增強則是從血流動力學水平評估腫瘤新生血管對于NAC的反應情況，使評價更為客觀、準確。

3 DCE-MRI定量參數分析NAC療效

動態增強磁共振成像（dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI）基于快速T1WI，行多動態增強掃描，獲取感興趣區時間-信號強度曲線，通過藥代動力學模型分析，得到反映組織灌注及血管滲透性的定量參數[13]。目前可選擇的模型有Tofts模型、Patlak模型、Reference模型及Exchange模型等，由于模型的選擇不同，所得分析參數有所差異，所以合適的藥代動力學模型至關重要，目前國際上對此并沒有統一、標準的規定，其中應用最廣泛的是Tofts模型，它是通過測定血管內外對比劑的時間-濃度曲線，以腫瘤供血動脈作為輸入動脈，據非線性最小二乘積算法（non-linear least square method，LS）原理獲得各定量參數：①容量轉移常數（volume transfer constant，Ktrans）：指造影劑從血管內擴散到血管外的速度常數，單位是min-1。②速率常數（rate constant，Kep）：指組織間造影劑經擴散重新回到血管內的速度常數，單位為min-1。③血管外細胞外間隙容積比（Ve）：指血管外細胞外間隙占整個體素的容積比。

乳腺癌癌灶的生長與浸潤往往是基于豐富的血供，而新輔助化療藥物對于乳腺癌病灶的血供與灌注具有顯著的阻斷、破壞作用，使腫瘤病灶通過對化療藥物的吸收達到阻斷病灶局部的血供、破壞毛細血管通透性的作用，從而導致相應的反應腫瘤血流動力學的DCE-MRI定量參數發生變化。正常毛細血管內皮細胞連接緊密，基底膜完整，惡性腫瘤新生毛細血管壁薄、形態欠規則，內皮細胞連接松散，從而導致血管通透性增加，而新輔助化療藥物可以阻斷、甚至破壞其通透性，理論上化療前后Ktrans、Kep降低，而Ve升高。其中Ve 的水平越高，表示腫瘤的化療效果越高，患者的預后則越理想。Tudorica等[14]比較了化療一個周期后定量 DCE-MRI參數 （ Ktrans、Kep、Ve） 與形態學指標 （ 腫瘤體積與最大徑）評價病理完全緩解方面的價值，發現定量DCE-MRI參數能夠早期預測療效，診斷效能明顯優于腫瘤體積與最大徑。Ah-See 等[15]發現化療 2 個周期后患者的 Ktrans，Kep明顯減低， Ktrans對于療效評估效能最佳，而病變直徑并沒有顯著變化。結合其他學者[16，17]的研究結果可以得出結論：定量動態參數的變化和NAC化療療效之間有非常好的相關性，并且能較形態學更早、更敏感地反應腫瘤對化療藥物的反應性，為下一步臨床治療方案的合理選用和預后評估提供血流動力學依據。李瑞敏等[18]的24例研究中，發現治療有效組（17例）Ktrans、Kep在第2個療程后及化療結束時均明顯降低，無效組（7例）Ktrans、Kep值下降不明顯或反而略有升高，而Ve值卻變化不定，這可能與病變周圍水腫有關[19]。在乳腺癌NAC有關Ve的諸多研究中，結果不盡相同，甚至有時南轅北轍 ，這可能與輸入動脈的選擇有關[19]。輸入動脈的選擇對Ktrans及Ve的測量結果有很大的影響，部分學者以胸主動脈作為輸入動脈，部分則以胸廓內動脈作為校準動脈，所得結論不盡相同，最好選擇病變組織的供血血管或病變周圍的大血管，這樣更能準確地反映病變的微循環情況。另外，諸多學者對于Ve研究結果的顯著差異，可能與病灶周圍水腫程度不同有關，目前關于Ve評估新輔助化療療效尚無明確，且對于 Ktras、Kep 的評估閾值尚未統一，這些均有待遇進一步的臨床試驗研究證實。

4病理分級與DCE參數的相關性

病理學檢查是評價新輔助化療效果的金標準，但因其是有創操作、可重復性差、難以確定選擇時機，使得臨床應用受限。而DCE-MRI通過其無創、無輻射、多參數、高軟組織分辨率等優勢在NAC評價中占有舉足輕重的地位，磁共振動態增強參數的評價性能如何即其能否在一定程度上代表病理反應性的改變已成為關注熱點，尤其是病理分級與具體參數之間的相關性需要大量研究證實。

新輔助化療的病理緩解程度采用Miller-PayneSystem[20]分級系統評估。MP分級評判標準有5級：1級：癌細胞無改變或只有少數癌細胞有退變、壞死；2級：癌細胞退變、壞死消失的比例<30%；3級：癌細胞退變、壞死消失的比例為30%～90%；4級：癌細胞退變、壞死消失的比例>90%，只殘存少數癌細胞；5級：找不到殘存癌細胞，間質內常見有泡沫狀組織細胞，有時可見導管內癌成分。

尹波[21]等將NAC后殘余病灶的TIC與病理反應的 MP分類對照研究發現，3例Ⅲ曲線中2例為 MP1級（無效組），1例為MP2級（輕度有效），而MP5級（完全反應）中的2例患者均為TICI型曲線，用Fisher確切概率法檢驗發現不同病理反應分級與TIC類型之間具有統計學意義（P=0.042），表明殘留病灶的TIC類型與患者的化療療效之間存在相關性。TIC雖然不能直接獲得定量參數，但在NAC后不同病理反應級別之間存在顯著差別，提示多期動態增強掃描的時間信號強度曲線，能夠為乳腺癌病理反應性的判斷提供微循環改變的必要信息。目前，國內對于乳腺癌化療后DCE-MIR定量參數與病理學反應之間內在聯系的相關研究甚少，有待更進一步的探討。

5結論

目前，DCE-MRI檢查無論是在早期預測乳腺癌 NAC 療效還是評價化療后療效都非常重要，早期若能準確評價DCE-MRI對NAC化療療效方面的價值，將會很大程度上指導臨床進行下一步治療方案的選擇；另外，DCE-MIR諸多定量參數與病理學反應之間的內在聯系更會是新的研究需求，相信隨著科學技術的進步和諸位學者與日俱增的研究熱情，達成標準、統一的結論指日可待。

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收稿日期：2017-10-30；修回日期：2017-11-20

編輯/李樺