多個(gè)單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)與食管癌和胃癌患病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性分析*

黃建新，李 馨，王 瑜，魯朝敏

(1.平頂山學(xué)院醫(yī)學(xué)院護(hù)理系，河南平頂山 467000;2.河南省腫瘤醫(yī)院外科，鄭州 450000)

食管癌是全球十大惡性和致命癌癥之一，而中國是世界食管癌發(fā)病率和病死率最高的國家之一[1]。食管癌有兩種形式，分別是腺癌和鱗癌。其中，鱗狀細(xì)胞癌在全球范圍內(nèi)是最常見的，其預(yù)后與疾病的進(jìn)展或階段高度相關(guān)，晚期的食管癌通常預(yù)后較差[2-3]。流行病學(xué)研究表明，吸煙，飲酒，營養(yǎng)缺乏和飲食致癌物都可能會促進(jìn)食管癌的發(fā)病，然而只有少部分個(gè)體患食管癌，這表明遺傳因素也對食管癌的易感性起著至關(guān)重要的作用。據(jù)報(bào)道，食管癌的遺傳易感性不依賴于單個(gè)基因，同時(shí)在不同人群中也有很大差異。胃癌是所有胃腸道腫瘤中最常見的惡性腫瘤。根據(jù)全球癌癥統(tǒng)計(jì)資料，每年估計(jì)有951 600例胃癌病例，2012年在全球范圍內(nèi)約723 100人死于胃癌[4]。對于胃癌的病理，研究者們已提出幽門螺旋桿菌感染是胃癌發(fā)病一個(gè)很重要的因素，然而具體的發(fā)病機(jī)制依然不得而知。

全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wide association study，GWAS)大多僅關(guān)注單一種類癌癥的遺傳易感性，食管癌和胃癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)位點(diǎn)也有很多研究[5-7]。本研究擬鑒定消化系統(tǒng)腫瘤的共同遺傳易感位點(diǎn)，因此，選擇了7個(gè)在亞洲人口中高頻率的、與食管癌患病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的SNP，研究其與胃癌風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性，以尋找食管癌和胃癌共同的遺傳風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)，為消化道腫瘤整體的病理學(xué)及預(yù)后分析提供基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2013年1月至2015年12月在河南省腫瘤醫(yī)院就診入院的符合全部入選條件的食管癌患者共500例(食管癌組)，胃癌患者共600例(胃癌組)。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)原發(fā)性食管癌和胃癌新發(fā)病例，未經(jīng)過任何治療(手術(shù)、放療、化療)；(2)均經(jīng)過組織病理學(xué)確診；(3)研究對象之間無直接親屬關(guān)系；(4)漢族，在河南省居住20年以上。選擇同期來自河南省腫瘤醫(yī)院體檢中心的健康體檢者600例作為對照組。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往無腫瘤病史、慢性病、嚴(yán)重代謝疾病及內(nèi)分泌失調(diào)等；(2)年齡在35歲以上，精神狀況良好；(3)甲胎蛋白(AFP)及癌胚抗原(CEA)陰性人群；(4)研究對象之間無直接親屬關(guān)系；(5)漢族，在河南省居住20年以上。本研究已獲得所有研究對象的知情同意，符合倫理學(xué)的各項(xiàng)規(guī)定，并通過河南省腫瘤醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2方法

1.2.1主要試劑 (1)GoldMag-Mini全血基因組DNA純化試劑盒購自西安金磁納米生物技術(shù)有限公司，包括蛋白酶K溶液、磁性微粒、裂解液RBL、裂解液WBL、清洗液BW-Ⅰ、結(jié)合液BC、清洗液BW-Ⅱ、洗脫液ES。(2)iPLEX Gold 試劑盒購自Sequenom公司，包括進(jìn)口水(色譜純)、PCR Buffer(10×)、MgCl2(25 mmol/L)、iPLEX Buffer(10×)、dNTP mix(25 mmol/L)、iPLEX酶、HotstarTaq(5 U/μL)、Termination mix、SAP酶(1.7 U/μL)、SAP Buffer(10×)、SpectroCLEAN樹脂。

1.2.2血樣采集 由專業(yè)醫(yī)護(hù)人員采集每例研究對象5 mL的靜脈外周血于EDTA-K2抗凝管中。現(xiàn)場編號并登記姓名，所有標(biāo)本當(dāng)天采集當(dāng)天送回實(shí)驗(yàn)室，置于-70 ℃低溫冰箱保存，以備DNA提取用。

1.2.3試驗(yàn)方法 從冰箱中拿出在EDTA抗凝管中保存的血樣，在實(shí)驗(yàn)室無菌操作臺常溫解凍血液，將完全解凍后的血液轉(zhuǎn)移至50 mL離心管中(注意如果血液凝固，需要先用潔凈烘干的DY89-Ⅱ型電動(dòng)玻璃勻漿機(jī)進(jìn)行勻漿)。DNA的提取采用西安金磁納米生物技術(shù)有限公司全血DNA純化試劑盒，按說明書進(jìn)行DNA提取操作。本研究中采用Sequenom MassARRAY SNP 基因分型技術(shù)對所選擇的SNP位點(diǎn)進(jìn)行分型[8]。采用Sequenom MassARRAY Assay Design 3.0 Software軟件對研究挑選出的7個(gè)SNP位點(diǎn)進(jìn)行單堿基延伸引物設(shè)計(jì)，將設(shè)計(jì)好的擴(kuò)增引物及延伸引物序列之后，將其送到上海生工生物工程技術(shù)服務(wù)公司進(jìn)行合成。具體的引物序列見表1。按照試驗(yàn)操作說明，用MassArray點(diǎn)樣儀將制備好的引物延伸產(chǎn)物點(diǎn)到檢測芯片的相應(yīng)位置上。每個(gè)產(chǎn)物的點(diǎn)樣量約為25 nL(使寡核苷酸產(chǎn)物與芯片基質(zhì)充分結(jié)合)將制備好的芯片放進(jìn)MassArray質(zhì)譜儀中，基因分型使用Sequenom MassARRAY RS1000軟件進(jìn)行。

表1 候選位點(diǎn)的引物序列(5′-3′)

續(xù)表1 候選位點(diǎn)的引物序列(5′-3′)

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用SNPStats軟件評估各SNP位點(diǎn)基因型與食管癌和胃癌患病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性[9]，以相對優(yōu)勢比(odds ratios，OR)及其95%的置信區(qū)間(confidence intervals，95%CI)來表示風(fēng)險(xiǎn)等位基因?qū)际彻馨┖臀赴┳饔玫男?yīng)大小。赤池信息量準(zhǔn)則(Akaike′s information criterion，AIC)和貝葉斯信息量準(zhǔn)則(Bayesian information criterion，BIC)作為每個(gè)SNP選擇最佳模型的標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)AIC與BIC最小時(shí)，認(rèn)為該模型為最佳模型。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1研究對象的性別和年齡比較 食管癌組、胃癌組患者的性別和年齡與對照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表2。在后續(xù)的相關(guān)性分析中，將年齡和性別視為混雜因素進(jìn)行校正。

表2 對象的性別和年齡比較

a：P<0.01，與對照組比較

2.2候選SNP的基本信息與哈德-溫伯格平衡(HWE)情況 本研究共對7個(gè)候選SNP進(jìn)行分型，每個(gè)SNP在病例和對照組中的檢出率均大于98.50%，候選SNP位點(diǎn)的基本信息見表3，分別列出了每個(gè)SNP的染色體位置，所在基因，等位基因型，以及最小等位基因頻率。采用精確檢驗(yàn)exact test對對照組進(jìn)行HWE檢驗(yàn)后，發(fā)現(xiàn)所有的位點(diǎn)都符合HWE(P>0.05)。

表3 候選位點(diǎn)的基本信息及HWE情況

2.3候選SNP在等位基因模型下與食管癌和胃癌患病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性分析 通過性別、年齡的校正，結(jié)果顯示在等位基因模型下，有2個(gè)SNP位點(diǎn)與食管癌的患病風(fēng)險(xiǎn)明顯相關(guān)，分別是rs4785204和rs4924935位點(diǎn)。其中rs4785204位點(diǎn)與增加食管癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，而rs4924935則與降低食管癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)(P<0.05)。有4個(gè)SNP位點(diǎn)與胃癌的患病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，分別是rs13361707、rs4779584、rs4785204和rs4924935位點(diǎn)。其中rs13361707、rs4779584和rs4785204這3個(gè)位點(diǎn)與增加胃癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)；而rs4924935位點(diǎn)則與降低胃癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)(P<0.05)，見表4。

2.4候選SNP在各個(gè)遺傳基因模型下與食管癌和胃癌患病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性分析 本研究假設(shè)每個(gè)SNP位點(diǎn)的最小等位基因?yàn)轱L(fēng)險(xiǎn)基因，引入遺傳模型，按照性別、年齡修正，評估風(fēng)險(xiǎn)等位基因在4個(gè)不同遺傳模型(共顯性、顯性、隱性和加性模型)下對食管癌和胃癌患病的影響。候選SNP在各個(gè)遺傳模型下與食管癌患病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性分析見表5。有4個(gè)位點(diǎn)與食管癌的患病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。分別是rs6687758、rs401681、rs4785204和rs4924935位點(diǎn)。rs6687758位點(diǎn)在最佳模型(AIC與BIC最小時(shí)) 隱性模型下，攜帶基因型“G/G”的個(gè)體患食管癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，是攜帶基因型“A/A-G/A”的2.30倍(OR=2.30，95%CI：1.12～4.70，P=0.02)。rs401681位點(diǎn)在最佳模型顯性模型下，攜帶基因型“T/C-T/T”的個(gè)體患食管癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，是攜帶基因型“C/C”的0.67倍(OR=0.67，95%CI：0.50～0.91，P=0.01)。rs4785204位點(diǎn)在最佳模型加性模型下，當(dāng)?shù)任换驈腃突變?yōu)門時(shí)，個(gè)體的患食管癌風(fēng)險(xiǎn)會增加至1.42倍(OR=1.42，95%CI：1.11～1.82，P=0.01)。rs4924935在最佳模型顯性模型下，攜帶基因型“C/T-C/C”的個(gè)體患食管癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，是攜帶基因型“T/T”的0.64倍(OR=0.64，95%CI：0.44～0.94，P=0.02)。

候選SNP在各個(gè)遺傳模型下與胃癌患病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性分析見表6。有3個(gè)SNP點(diǎn)在遺傳模型分析中與胃癌的患病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，分別是rs13361707、rs4779584和rs4785204位點(diǎn)。rs13361707位點(diǎn)在最佳模型加性模型下，當(dāng)?shù)任换驈腡突變?yōu)镃時(shí)，個(gè)體的患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)會增加至1.40倍(OR=1.40,95%CI：1.20～1.65,P=0.00)。rs4779584在最佳模型顯性模型下，攜帶基因型“C/T-C/C”的個(gè)體患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，是攜帶基因型“T/T”的1.28倍(OR=1.28,95%CI：1.02～1.60,P=0.03)。rs4785204在最佳模型顯性模型下，攜帶基因型“C/T-T/T”的個(gè)體患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，是攜帶基因型“C/C”的1.35倍(OR=1.35,95%CI：1.08～1.69,P=0.01)。

表4 候選SNP的最小等位基因?qū)κ彻馨┖臀赴┗疾★L(fēng)險(xiǎn)的影響

表5 候選SNP在各個(gè)遺傳模型下與食管癌患病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性分析(n=500)

續(xù)表5 候選SNP在各個(gè)遺傳模型下與食管癌患病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性分析(n=500)

AIC：赤池信息準(zhǔn)則；BIC：貝葉斯信息準(zhǔn)則；以下相同

表6 候選SNP在各個(gè)遺傳模型下與胃癌患病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性分析(n=600)

3 討 論

食管癌和胃癌是臨床上常見的兩種癌癥，對患者的生存質(zhì)量影響極大。本病例-對照研究分析了7個(gè)候選SNP與食管癌和胃癌患病風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性。數(shù)據(jù)結(jié)果表明在河南省漢族人群中，rs6687758、rs401681、rs4785204和rs4924935位點(diǎn)的多態(tài)性與食管癌的患病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)；而rs13361707、rs4779584、rs4785204和rs4924935位點(diǎn)的多態(tài)性與胃癌的患病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。 其中rs4785204和rs4924935兩個(gè)位點(diǎn)的是食管癌和胃癌共同的遺傳易感位點(diǎn)。

rs6687758位點(diǎn)在以前GWAS研究中較多，然而大多報(bào)道的是rs6687758與結(jié)直腸癌的相關(guān)性，其研究結(jié)果也并不一致。早在2010年， HOULSTON等[10]報(bào)道薈萃分析中在英國人群中rs6687758位點(diǎn)的遺傳多態(tài)性會增加結(jié)直腸癌的患病風(fēng)險(xiǎn)。2013年JIA等[11]報(bào)道在中國人群中rs6687758位點(diǎn)同樣與結(jié)直腸癌的患病風(fēng)險(xiǎn)明顯相關(guān)。然而同年， WANG等[12]在非裔美人的人群中進(jìn)行復(fù)制研究，結(jié)果卻并未發(fā)現(xiàn)rs6687758位點(diǎn)與結(jié)直腸癌的相關(guān)性。2014年KANTOR等[13]在研究基因與環(huán)境交互作用對結(jié)直腸癌影響的研究中，也指出rs6687758位點(diǎn)與結(jié)直腸癌的相關(guān)性不大。本研究推測出現(xiàn)以上爭議性結(jié)果的原因是研究樣本的不同，因?yàn)榛蚨鄳B(tài)性與疾病的相關(guān)性在不同的人群樣本中具有非常大的差異性。直到2015年，GENG等[14]首次報(bào)道rs6687758位點(diǎn)與增加食管癌風(fēng)險(xiǎn)明顯相關(guān)。而本研究發(fā)現(xiàn)rs6687758位點(diǎn)在隱性模型下，攜帶基因型“G/G”的個(gè)體會明顯增加患食管癌的風(fēng)險(xiǎn)，是攜帶基因型“A/A-G/A”的2.30倍。這與GENG等[14]的研究結(jié)果相一致，表明rs6687758位點(diǎn)在中國人群中與食管癌的患病風(fēng)險(xiǎn)明顯相關(guān)。結(jié)合前期GWAS研究報(bào)道的rs6687758位點(diǎn)與結(jié)直腸癌的關(guān)系，本研究推測rs6687758位點(diǎn)與消化道腫瘤的患病風(fēng)險(xiǎn)具有相關(guān)性。然而，本研究并未發(fā)現(xiàn)rs6687758位點(diǎn)與胃癌的相關(guān)性，這可能是由于樣本量的限制性，因此還需要后續(xù)研究在更大的樣本中進(jìn)一步驗(yàn)證rs6687758位點(diǎn)與消化道腫瘤的相關(guān)性。

rs401681位點(diǎn)位于TERT-CLPTM1L基因上，已在多種癌癥中有過研究，然而其結(jié)果非常具有爭議性。YIN等[15]基于29項(xiàng)有關(guān)于rs401681位點(diǎn)的關(guān)聯(lián)分析研究進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果表明rs401681位點(diǎn)的最小等位基因C是肺癌、膀胱癌、前列腺癌和基底細(xì)胞癌的微效易感風(fēng)險(xiǎn)等位基因，同時(shí)也是黑色素瘤和胰腺癌的保護(hù)性等位基因。而本研究發(fā)現(xiàn)rs401681位點(diǎn)的等位基因T是食管癌的一個(gè)保護(hù)性等位基因。有關(guān)于rs401681位點(diǎn)與食管癌的研究不多，YIN等[16]指出rs401681位點(diǎn)是食管癌的一個(gè)保護(hù)性位點(diǎn)，而JIANG等[17]卻報(bào)道rs401681位點(diǎn)與食管癌的相關(guān)性并不明顯。有關(guān)于rs401681位點(diǎn)與食管癌患病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性還需要進(jìn)一步證實(shí)。

rs4785204和rs4924935兩個(gè)位點(diǎn)比較特殊，在本研究是食管癌和胃癌共同的遺傳易感性位點(diǎn)。然而，有關(guān)于這兩個(gè)位點(diǎn)的文獻(xiàn)非常少。有關(guān)于rs4785204位點(diǎn)，有兩項(xiàng)研究報(bào)道。WU等[18]在大樣本GWAS研究中發(fā)現(xiàn)rs4785204位點(diǎn)與食管癌的患病風(fēng)險(xiǎn)明顯相關(guān)，JIA等[19]也報(bào)道了rs4785204位點(diǎn)與食管癌的相關(guān)性。本研究中，rs4785204位點(diǎn)與食管癌的患病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，這與前兩項(xiàng)研究相一致。至于rs4924935位點(diǎn)，只有WANG等[20]報(bào)道了rs4924935位點(diǎn)是食管癌的保護(hù)性位點(diǎn)。本研究的結(jié)果與其一致。值得注意的是，本研究是首次報(bào)道rs4785204和rs4924935兩個(gè)位點(diǎn)與胃癌的患病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，但由于實(shí)驗(yàn)室條件和樣本量大小的限制性，本研究結(jié)果應(yīng)在更大的樣本中進(jìn)行驗(yàn)證。

rs13361707位點(diǎn)作為胃癌遺傳易感位點(diǎn)，已在中國和韓國人群中被驗(yàn)證。SHI等[21]在超大樣本的胃癌GWAS研究中發(fā)現(xiàn),rs13361707位點(diǎn)的多態(tài)性會明顯增加患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)。SONG等[22]在韓國人群中也發(fā)現(xiàn)了rs13361707位點(diǎn)TC和CC基因型會明顯增加胃癌的患病風(fēng)險(xiǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)rs13361707位點(diǎn)在加性模型下，當(dāng)?shù)任换驈腡突變?yōu)镃時(shí)，個(gè)體的患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)會增加至1.40倍。這與前兩項(xiàng)研究相一致，因此本研究認(rèn)為rs13361707位點(diǎn)是胃癌一個(gè)很重要的風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)，后續(xù)還需要在不同民族的人群中進(jìn)行驗(yàn)證。

rs4779584位點(diǎn)的多態(tài)性在以前的GWAS研究中也有很多報(bào)道，但都是關(guān)于結(jié)直腸癌的研究[11,23]。有關(guān)于rs4779584位點(diǎn)與胃癌的相關(guān)性研究較少，而本研究發(fā)現(xiàn)rs4779584在顯性模型下，攜帶基因型“C/T-C/C”的個(gè)體會明顯增加患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)，是攜帶基因型“T/T”的1.28倍。結(jié)合rs4779584位點(diǎn)與結(jié)直腸癌的相關(guān)性，本研究推測rs4779584也是消化道腫瘤一個(gè)共同的遺傳風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)，后續(xù)研究也會同步收集結(jié)直腸癌的樣本，以驗(yàn)證rs4779584與消化道腫瘤的相關(guān)性。

綜上所述，本研究在中國河南省漢族人群中驗(yàn)證了多個(gè)SNP位點(diǎn)與食管癌和胃癌的遺傳易感性的關(guān)聯(lián)，結(jié)果表明rs4785204和rs4924935位點(diǎn)的遺傳變異可能同時(shí)在食管癌和胃癌的發(fā)生、發(fā)展中起到重要作用。

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