術(shù)中及術(shù)后早期腹腔熱灌注化療在局部進(jìn)展期胃癌的臨床價(jià)值*

錢國武，張海洋，王新偉，呂 柯，宋 展

(鄭州大學(xué)附屬南陽醫(yī)院/南陽市中心醫(yī)院普通外科，河南南陽 473009)

胃癌是嚴(yán)重危害人類健康的惡性腫瘤之一，位居惡性腫瘤死因的第三位[1]。由于絕大多數(shù)胃癌患者被確診時(shí)已經(jīng)為進(jìn)展期，早期診斷率不足10%[2]，對(duì)于進(jìn)展期胃癌即使實(shí)施了根治性切除手術(shù)，仍有50%～70%的患者發(fā)生術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)[3]。為了預(yù)防術(shù)后胃癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，改善患者的預(yù)后，本研究針對(duì)局部進(jìn)展期胃癌(locally advanced gastric cancer，LAGC)患者在術(shù)中、術(shù)后早期進(jìn)行腹腔熱灌注化療(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC)，以探討HIPEC臨床應(yīng)用的安全性和有效性。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析本院普通外科自2011年1月至2013年12月收治的162例D2根治性胃癌切除術(shù)聯(lián)合術(shù)后輔助化療的LAGC患者162例的臨床資料，其中行術(shù)中、術(shù)后早期HIPEC患者79例(觀察組)，術(shù)中僅行常規(guī)腹腔沖洗患者83例(對(duì)照組)，兩組患者均于術(shù)后3～4周按改良FOLFOX6方案[奧沙利鉑(oxaliplatin，OXA) 100 mg/m2,持續(xù)靜脈滴注，持續(xù)2 h，第1天；亞葉酸鈣(leucovori，LV)400 mg/m2,持續(xù)靜脈滴注，持續(xù)2 h，第1天；5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)400 mg/m2,靜脈注射，第1天；5-FU 2 400 mg/m2，持續(xù)靜脈滴注，持續(xù)46 h]行術(shù)后輔助化療。入組標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均于術(shù)前行CT或MRI等影像學(xué)檢查提示：腫瘤T分期為T3～4期，且無遠(yuǎn)隔臟器轉(zhuǎn)移；HIPEC及輔助化療前行血常規(guī)、肝功能、腎功能等檢驗(yàn)結(jié)果均正常；年齡18～75歲；Karnofsky評(píng)分大于60分，預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月；心、肺、腦等重要臟器無嚴(yán)重疾病，血凝常規(guī)提示明顯出血的傾向；既往均未接受過放療和(或)全身靜脈化療。所有根治性胃癌切除手術(shù)均按R0切除原則進(jìn)行，淋巴結(jié)清掃范圍均按D2清掃范圍進(jìn)行，所有患者術(shù)中檢出胃周淋巴結(jié)總數(shù)均大于或等于15枚。術(shù)后病理分期采用第七版國際抗癌聯(lián)盟(Union for International Cancer Control，UICC)胃癌TNM分期系統(tǒng)進(jìn)行分期。該研究實(shí)施前經(jīng)本院道德倫理委員會(huì)的同意并批準(zhǔn)，所有入組患者均經(jīng)患者和(或)家屬的知情同意并簽署知情同意書。兩組患者的一般臨床資料，見表1。

1.2方法

1.2.1治療方法 觀察組行D2胃癌根治性切除術(shù)，術(shù)中分別在左、右膈下和盆腔兩側(cè)各留置腹腔熱灌注管1根，放置在盆腔的腹腔灌注管分別從同側(cè)上腹壁戳孔引出，作為進(jìn)液口；左、右兩側(cè)膈下腹腔灌注管分別從同側(cè)下腹壁戳孔引出，作為出液口，將腹腔灌注管在皮膚縫合固定后逐層關(guān)腹。將順鉑(diammineplatinum DDP)100 mg+ 5-FU 1 500 mg+0.9%氯化鈉注射液4 000 mL加入HIPEC專用袋內(nèi)進(jìn)行HIPEC，根據(jù)患者腹腔容積將灌注液充滿腹腔。啟動(dòng)HIPEC設(shè)備，設(shè)定治療溫度為43 ℃，灌注液灌注速度為350 mL/min，治療持續(xù)時(shí)間為60 min。HIPEC過程中需嚴(yán)密監(jiān)測患者的生命體征。術(shù)后每間隔24 h重復(fù)腹腔熱灌注1次，總共3次。對(duì)照組行D2胃癌根治性切除術(shù)后僅以0.9%氯化鈉注射液4 000 mL行常規(guī)腹腔沖洗。兩組患者均于術(shù)后3～4周給予改良FOLFOX6方案行全身靜脈化療，每間隔2周重復(fù)1次該方案，共計(jì)12個(gè)周期。

1.2.2評(píng)估指標(biāo) (1)術(shù)后并發(fā)癥：術(shù)后腸瘺、不全腸梗阻、腹腔感染及肺部感染等并發(fā)癥。(2)術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)：術(shù)后出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)、腹膜轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移等。(3)術(shù)后生存期：術(shù)后總生存時(shí)間。

1.2.3術(shù)后隨訪 兩組患者術(shù)后隨訪均接受常規(guī)體格檢查、腫瘤標(biāo)志物、胸/腹部CT、電子纖維胃鏡及全身骨掃描等檢查。隨訪間隔按照國家抗癌聯(lián)盟標(biāo)準(zhǔn)，為術(shù)后第1年每3個(gè)月1次，第2年起每6個(gè)月1次。隨訪采用住院復(fù)查、門診隨訪和電話隨訪的方式，隨訪終止時(shí)間為2016年12月31日。

表1 兩組患者一般臨床資料的比較

#:A為根治性近端胃大部分切除術(shù);B為根治性遠(yuǎn)端胃大部分切除術(shù);C為根治性全胃切除術(shù)。*：1為高分化腺癌;2為中分化腺癌;3為低分化腺癌.4為黏液腺癌;5為印戒細(xì)胞癌

2 結(jié) 果

2.1兩組患者術(shù)后并發(fā)癥比較 觀察組患者術(shù)后吻合口瘺、腹腔感染及肺部感染等并發(fā)癥發(fā)生率均低于對(duì)照組，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組患者術(shù)后不全腸梗阻并發(fā)癥發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況比較[n(%)]

2.2兩組患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率比較 觀察組、對(duì)照組1年復(fù)發(fā)率分別為8.86%(1/79)、19.28%(16/83)，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組、對(duì)照組3年復(fù)發(fā)率分別為34.18%(27/79)、54.22%(45/83)，觀察組3年復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，觀察組患者術(shù)后3年腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.749，P=0.029)，見表3。

表3 兩組術(shù)后1、3年復(fù)發(fā)情況比較(n)

1:局部復(fù)發(fā);2:腹膜轉(zhuǎn)移;3:肝轉(zhuǎn)移.4:肺轉(zhuǎn)移;5:骨轉(zhuǎn)移；a:P<0.05，與對(duì)照組比較

2.3兩組患者術(shù)后生存情況比較 兩組患者1年生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而觀察組3年的生存率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見圖1、表4。

圖1 兩組患者的生存曲線

表4 兩組患者術(shù)后生存情況比較[n(%)]

3 討 論

由于漿膜受侵、淋巴轉(zhuǎn)移、脈管受侵等因素，胃癌根治性切除術(shù)后腹腔沖洗液中游離癌細(xì)胞陽性率為19%～72%[4-5]；游離的癌細(xì)胞可啟動(dòng)纖維蛋白停留，導(dǎo)致腫瘤的種植轉(zhuǎn)移，進(jìn)而促進(jìn)炎性細(xì)胞的浸潤及生長因子和細(xì)胞因子的釋放，促進(jìn)腫瘤的生長、侵襲和播散，成為影響患者預(yù)后的關(guān)鍵因素[6]。因此，術(shù)中、術(shù)后如何消滅腹腔內(nèi)的游離癌細(xì)胞成為預(yù)防胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵。為此，本研究團(tuán)隊(duì)針對(duì)LAGC制訂了以D2胃癌根治性切除術(shù)聯(lián)合術(shù)中、術(shù)后早期HIPEC為主的綜合治療方案，綜合利用根治性手術(shù)切除、腹腔化療、熱療和大容量灌洗液的持續(xù)灌洗作用，通過根治性手術(shù)切除清除肉眼可見癌組織，再通過熱灌注化療協(xié)同作用清除術(shù)后殘留的微癌灶。本研究通過在腹腔內(nèi)交叉放置灌注管至膈下和盆底，使控溫在43 ℃的熱灌注液體充盈整個(gè)腹腔，不留治療盲區(qū)，有效清除腹腔游離的癌細(xì)胞、亞臨床轉(zhuǎn)移病灶和微小癌結(jié)節(jié)，充分發(fā)揮HIPEC溫?zé)嵝?yīng)、腹腔灌洗及化療藥物等多種治療模式的協(xié)同效應(yīng)，且具有明顯的抗癌機(jī)制、藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)和藥物代謝動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢，結(jié)果顯示：觀察組的治療效果明顯優(yōu)于對(duì)照組。

本研究中，HIPEC的溫?zé)嵝?yīng)可在分子、細(xì)胞和組織等不同水平對(duì)癌細(xì)胞產(chǎn)生影響；同時(shí)，腫瘤組織在溫?zé)嵝?yīng)下不能自主通過擴(kuò)張血管進(jìn)行散熱，其內(nèi)的微小血管容易形成栓塞，加重癌細(xì)胞的缺氧、酸中毒和對(duì)營養(yǎng)物質(zhì)的正常攝取，進(jìn)而導(dǎo)致癌細(xì)胞的變性、壞死。溫?zé)嵝?yīng)還可促進(jìn)化療藥物對(duì)組織的穿透力，增強(qiáng)對(duì)癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用[7]。同時(shí)，癌細(xì)胞致死溫度臨界點(diǎn)為41.0～42.0 ℃，而正常細(xì)胞的致死臨界溫度為45.7～47.0 ℃；且正常組織細(xì)胞在高溫條件下能持續(xù)耐受47.0 ℃達(dá)1 h，而癌細(xì)胞僅能持續(xù)耐受43 ℃ 1 h，47 ℃和43 ℃持續(xù)l h被稱為正常組織細(xì)胞和癌細(xì)胞不可逆損害的臨界溫度[8]。化療藥物對(duì)癌細(xì)胞的毒性與其作用時(shí)間密切相關(guān)，大多數(shù)化療藥物在進(jìn)行HIPEC的第1小時(shí)被吸收[7]；且術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率與手術(shù)持續(xù)時(shí)間呈正相關(guān)，因此，本研究將灌注設(shè)定溫度為43 ℃、時(shí)間為60 min。

術(shù)中腫瘤組織根治性切除術(shù)后后腫瘤負(fù)荷最小，3 d內(nèi)腹腔內(nèi)尚未形成粘連，此時(shí)進(jìn)行HIPEC，可使腹腔灌注液內(nèi)的化療藥物直接接觸整個(gè)腹膜和腹腔內(nèi)游離的癌細(xì)胞、炎癥細(xì)胞，減少各種細(xì)胞因子和生長因子的釋放，抑制癌細(xì)胞的增殖，發(fā)揮化療藥物的最大生物學(xué)效應(yīng)。術(shù)畢大容量腹腔灌洗液進(jìn)行持續(xù)腹腔灌注，可有效的清除腹腔內(nèi)殘留的癌細(xì)胞和微小轉(zhuǎn)移灶。同時(shí)，本研究中發(fā)現(xiàn)，觀察組患者術(shù)后不全腸梗阻并發(fā)癥發(fā)生率低于對(duì)照組，其原因考慮為：術(shù)畢使用大量的灌洗液進(jìn)行腹腔內(nèi)機(jī)械性沖洗，可清除血小板和單核細(xì)胞，避免與手術(shù)切口愈合過程有關(guān)的生長因子對(duì)殘余癌細(xì)胞的促生長作用。同時(shí)清除了陳舊性血塊、纖維蛋白碎片、脂肪顆粒，減少了術(shù)后腸粘連的因素。

化療藥物的直接細(xì)胞毒產(chǎn)生對(duì)癌細(xì)胞殺傷作用，由于腹膜-血漿屏障的存在，5-Fu等大分子低脂溶性藥物可較長時(shí)間滯留于腹腔灌洗液中，使腹腔局部藥物濃度高于靜脈給藥的10～1 000倍[9]，其中5-Fu約為250倍[10]。較高濃度的化療藥物直接作用于腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞或轉(zhuǎn)移灶，不但保證了化療藥物在腹腔內(nèi)對(duì)腫瘤細(xì)胞的較強(qiáng)殺傷效力,又減輕了化療藥物對(duì)全身的毒性作用，可有效降低術(shù)后腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生率[11-12]，降低遠(yuǎn)期腹腔局部復(fù)發(fā)率，提高遠(yuǎn)期生存率[13]。在本研究中，術(shù)后3年發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生率明顯降低。化療藥物通過毛細(xì)血管和毛細(xì)淋巴管吸收入血，可通過門脈系統(tǒng)回流入肝臟，由于肝臟的首過效應(yīng)，門靜脈的血藥濃度明顯高于外周血，對(duì)經(jīng)門靜脈轉(zhuǎn)移入肝臟的癌栓和癌細(xì)胞有較強(qiáng)的殺滅作用，在一定程度上可預(yù)防肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生。然而，在本研究中術(shù)后1、3年肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。因此，HIPEC是否能夠降低術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，尚需大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)進(jìn)一步研究。

HIPEC具有明顯的抗癌機(jī)制、藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)和藥物代謝動(dòng)力學(xué)勢，可有效殺滅胃癌根治性切除術(shù)后腹腔內(nèi)殘存的游離癌細(xì)胞和微小癌灶，降低胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，提高術(shù)后3年生存率，且不增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。但HIPEC能否最終提高胃癌患者的5年生存率，延長生存時(shí)間，尚需要進(jìn)一步行大樣本、多中心隨機(jī)臨床對(duì)照研究結(jié)果證實(shí)。

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