幽門螺桿菌感染與高血糖對結直腸腺瘤行內鏡下切除術患者腺瘤復發的影響

張江國　汪之沫

[摘要] 目的 探討Hp感染和高血糖在結直腸腺瘤復發中的作用。 方法 回顧性分析242例2004年6月～2016年6月在蛇口人民醫院及南山人民醫院首次結腸鏡檢查中切除結直腸腺瘤的患者，然后進行結腸鏡檢查直至結直腸腺瘤復發或隨訪的最后期限。 結果 Hp陽性的患者其結直腸腺瘤復發率為74/99（74.7%），Hp陰性的患者其結直腸腺瘤的復發率為38/143（24.6%），有明顯差異（P<0.01）。多因素Cox回歸分析顯示，Hp感染[OR（95% CI）4.18（2.44～7.15）]、HbA1c≥6.5%[OR（95%CI）1.92（1.04～3.55）]、BMI≥25 kg/m2[OR（95%CI）7.63（3.14～18.53）]、飲酒[OR（95%CI）3.73（2.17～6.42）]是結直腸腺瘤復發的獨立危險因素。隨著HbA1c水平的升高，Hp感染患者結直腸腺瘤復發的危險性進行性增加。 結論 Hp感染與高血糖在結直腸腺瘤復發中起協同作用。

[關鍵詞] 幽門螺桿菌感染；高血糖；結直腸腺瘤；復發；Cox回歸分析

[中圖分類號] R574 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2018）10-0021-04

Effect of Helicobacter pylori infection and hyperglycemia on the recurrence of adenoma in patients with colorectal adenoma undergoing endoscopic resection

ZHANG Jiangguo1 WANG Zhimo2

1.Department of Gastroenterology，Nanshan District Shekou People's Hospital of Shenzhen， Shenzhen 518052，China；2.Department of Gastroenterology，Nanshan People's Hospital of Shenzhen，Shenzhen 518052， China

[Abstract] Objective To explored the role of Hp infection and hyperglycemia in the recurrence of colorectal adenomas. Methods A total of 242 cases of colorectal adenoma excision during the first colonoscopy at Shekou People's Hospital and Nanshan People's Hospital from June 2004 to June 2016 were retrospectively analyzed. Then the patients underwent colonoscopy examination until the recurrence of colorectal adenoma or the deadline of follow-up. Results The recurrence rate of colorectal adenoma was 74/99（74.7%）in Hp positive patients and 38/143（24.6%） in Hp negative patients， and there was a significant difference（P<0.01）. Multivariate Cox regression analysis showed that Hp infection [OR（95% CI） 4.18（2.44-7.15）]， HbA1c≥6.5%[OR（95%CI） 1.92（1.04-3.55）]， BMI ≥25 kg/m2[OR（95% CI ） 7.63（3.14-18.53）]， drinking[OR（95%CI） 3.73（2.17-6.42）] were independent risk factors for recurrence of colorectal adenoma.With the increase of HbA1c levels， the risk of colorectal adenoma recurrence in Hp infection patients progressively increased. Conclusion Hp infection and hyperglycemia play a synergistic role in the recurrence of colorectal adenoma.

[Key words] Helicobacter pylori infection；Hyperglycemia；Colorectal adenoma；Recurrence； Cox regression analysis

結直腸腺瘤是結直腸癌的癌前病變，其經歷腺瘤-腺癌發展序列后進展為結直腸癌。有研究發現幽門螺桿菌（Hp）感染增加結直腸腺瘤的發生風險[1]，2型糖尿病能夠增加結直腸腺瘤及腺癌的發生風險[2]。高血糖水平及Hp感染在增加結直腸腺瘤發生風險中具有協同作用，共同促進結直腸腺瘤的發生[3]。結直腸腺瘤患者行腺瘤內鏡下切除后仍為腺瘤復發及結直腸癌發生的高危人群，目前尚不清楚Hp感染與高血糖是否促進結直腸腺瘤行內鏡下切除術后的患者腺瘤的復發及是否具有協同作用。本研究的目的為明確Hp感染與高血糖狀態在行內鏡下結直腸腺瘤切除術的患者腺瘤復發中的相互作用，并明確結直腸腺瘤復發的相關危險因素。

1 對象與方法

1.1研究對象

選取242例2004年6月～2016年6月在深圳市蛇口人民醫院和南山人民醫院檢查發現結直腸腺瘤并行內鏡下切除的患者，排除腸道準備差、行腸道手術切除、患有家族性息肉病、隨訪時間少于3個月者。2型糖尿病診斷及血糖水平、糖化血紅蛋白水平的定義符合《中國2型糖尿病防治指南（2013年版）》[4]，結直腸腺瘤為組織學診斷。幽門螺桿菌的現癥感染通過14碳呼氣試驗檢測確定，排除Hp陽性經過根除治療后轉陰的患者。

1.2 方法

回顧性分析患者病歷，收集相關臨床信息包括年齡、性別、體重指數（BMI）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、飲酒狀態、吸煙狀況、合并高血壓狀況、結直腸癌家族史、抗血小板藥物使用狀況、降糖藥物及降脂藥物使用狀況。隨訪的終點為結直腸腺瘤的復發或隨訪截止日。研究對象對本研究均知情同意，本研究經深圳市蛇口人民醫院倫理委員會批準。

1.3 統計學方法

使用SPSS 19.0 統計軟件包處理所得數據，計數資料比較采用χ2檢驗，Cox比例風險回歸模型對Hp感染和高血糖與結直腸腺瘤復發之間的關系及可能引起結直腸腺瘤復發的危險因素進行分析。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者特征

本研究共納入242例患者，其中Hp陽性組共有99例患者，Hp陰性組共有患者143例。Hp陽性組BMI≥25 kg/m2患者較Hp陰性組多（44 vs 28，P<0.01）；Hp陽性組吸煙的患者較Hp陰性組多（53 vs 25，P<0.01）；Hp陽性組高血壓的患者較Hp陰性組多（78 vs 64，P<0.01）；Hp陽性組使用抗血小板藥物的患者較Hp陰性組多（24 vs 10，P<0.01）；Hp陽性組使用降糖藥物的患者較Hp陰性組多（28 vs 24，P<0.01）；Hp陽性組腺瘤復發的患者較Hp陰性組多（74 vs 38，P<0.01）。見表1。

2.2 腺瘤復發的危險因素的單因素和多因素Cox回歸分析

以患者是否腺瘤復發為因變量，以年齡≥60歲、男性、BMI≥25 kg/m2、HbA1c≥6.5%、飲酒、吸煙、合并高血壓、結直腸癌家族史、抗血小板藥物使用、降糖藥物及降脂藥物使用為自變量，進行單因素Cox回歸分析。結果顯示，年齡≥60歲、BMI≥25 kg/m2、飲酒、吸煙、合并高血壓、使用抗血小板藥物、降脂藥物使用、Hp感染、HbA1c≥6.5%對結直腸腺瘤復發的影響均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

以患者是否腺瘤復發為因變量，以單因素Cox回歸分析中有統計學意義的變量為自變量，進行多因素Cox回歸分析。結果顯示，Hp感染、HbA1c≥6.5%、BMI≥25 kg/m2、合并高血壓、飲酒是結直腸腺瘤復發的獨立危險因素（P<0.05）。見表2。

2.3不同降糖治療方案和HbA1c水平患者結直腸腺瘤復發狀況

在使用降糖藥物的糖尿病患者中，HbA1c≥6.5%的患者其結直腸腺瘤復發率為63.6%，HbA1c<6.5%者的結直腸腺瘤復發率為75.6%，兩者間差異無統計學意義（P=0.43）；而在未使用降糖藥物的患者中，HbA1c<6.5%的患者其結直腸腺瘤復發率較HbA1c≥6.5%患者明顯降低（32.3% vs 54.4%）（P<0.01）；本研究發現使用降糖藥物將HbA1c 控制在6.5%以下的患者較HbA1c<6.5%未用降糖藥物的患者腺瘤復發的比例明顯升高。見表3。

2.4不同Hp感染狀況和HbA1c水平與腺瘤復發的Cox回歸分析

在Hp陽性的患者中，HbA1c為5.7%～6.5%的患者和 HbA1c≤5.7%的患者比較，其腺瘤復發的OR（95% CI）為2.07（1.11～3.86）（P=0.02），HbA1c≥6.5%患者和HbA1c≤5.7%患者相比，其腺瘤復發的OR（95% CI）為8.89（3.97～19.92）（P<0.01），其復發的風險明顯增加。在Hp陰性的患者中，HbA1c為5.7%～6.5%的患者和 HbA1c≤5.7%患者比較，其腺瘤復發的OR（95%CI）為0.49（0.15～1.60）（P=0.24），復發風險無明顯差異。見表4。

2.5幽門螺桿菌感染和HbA1c水平在腺瘤復發中協同作用的Cox回歸分析

以HbA1c≤6.0%的Hp陰性患者作為參照，6.0%

3討論

Hp感染通過其脂多糖激活機體炎癥信號通路促進結直腸腺瘤的發生。2型糖尿病胰島素抵抗和高血糖所致的高胰島素血癥刺激機體合成胰島素樣生長因子1（IGF-1）促進結直腸腺瘤的發生，高血糖水平及幽門螺桿菌感染狀態在增加結直腸腺瘤發生風險中具有協同作用。目前尚不清楚Hp感染與高血糖在結直腸腺瘤行內鏡下切除術后的患者腺瘤的復發中的作用。本研究初次發現Hp感染、HbA1c≥6.5%、BMI≥25 kg/m2、飲酒是結直腸腺瘤復發的獨立危險因素；Hp感染和高血糖對結直腸腺瘤切除術后腺瘤復發具有協同作用，隨著HbA1c水平的升高，Hp感染患者的腺瘤復發風險進行性增加。

在Hp陽性患者中，BMI≥25 kg/m2、吸煙、合并高血壓、腺瘤復發的患者比例明顯增加，可能與上述患者生活習慣及個人依從性差有關[5]。Hp陽性使用抗血小板藥物較Hp陰性者增加，考慮與Hp陰性組年齡較小，較少使用抗血小板藥物有關[6]。本研究發現Hp感染增加結直腸腺瘤復發的風險，可能是由于幽門螺桿菌表面的脂多糖刺激機體IL-17和IL-6水平升高進而激活信號轉導因子與轉錄激活因子3信號（STAT3）通路，進而促進結直腸腺瘤的發生和復發[7，8]。HbA1c≥6.5%是結直腸腺瘤復發的危險因素，可能與胰島素抵抗和高血糖所致的高胰島素血癥刺激機體合成IGF-1、進而促進細胞增殖、抑制細胞凋亡、促進結直腸腺瘤的發生及復發[2]有關。BMI≥25 kg/m2的患者其結直腸腺瘤復發的風險是BMI<25 kg/m2患者的7.63倍，與Tanigu-chi L等[9]研究結果相似，可能為肥胖與胰島素抵抗、高胰島素血癥、高水平的IGF-1密切相關，這些因素促進炎性因子的釋放，進而促進結直腸腺瘤的發生及復發。合并高血壓的患者結直腸腺瘤復發的風險是無高血壓的患者的1.92倍，與Lin CC等[10]研究結果相似，但高血壓和腺瘤復發的具體機制目前尚不明確 [11]。飲酒促進結直腸腺瘤的復發，可能與飲酒可引起結直腸葉酸缺乏、腸道細菌氧化乙醇產生大量乙醛及抑制腫瘤免疫監視，影響DNA修復，進而促進腺瘤的復發有關[12，13]。

本研究發現使用降糖藥物將HbA1c控制在6.5%以下的患者較未用降糖藥物的HbA1c<6.5%患者腺瘤復發的比例明顯升高，這可能與糖尿病患者使用降糖藥物后胰島素水平與非糖尿病患者有差異有關，進一步需完善相關研究明確[14]。Hp陽性組HbA1c水平越高，結直腸腺瘤復發風險越大，Hp陰性組未發現HbA1c水平與腺瘤復發之間的相關性，初步說明Hp感染與高血糖對腺瘤復發具有協同作用。隨著HbA1c水平的升高，Hp感染的患者其腺瘤復發的風險明顯增加。進一步說明Hp感染和高血糖對結直腸腺瘤切除術后腺瘤復發具有協同促進作用，可能的機制為Hp感染后其脂多糖通過乳糜顆粒轉運的方式通過腸道黏膜上皮進入機體內，而高血糖通過改變腸道黏膜上皮的形態和功能增加上皮的通透性，因此高血糖有利于Hp脂多糖侵入機體，增強其促進腺瘤發生及復發的作用[15，16]。

本研究為回顧性隊列研究，研究人群樣本量較小，可能存在納入人群偏倚，研究結果需要前瞻性研究、動物模型試驗及病例對照研究明確Hp感染及高血糖與結直腸腺瘤復發之間的關系。綜上，本研究初次發現Hp感染和高血糖對結直腸腺瘤切除術后患者腺瘤復發具有協同作用，隨著HbA1c水平的升高，Hp感染的患者的腺瘤復發風險進行性增加，需要進一步研究證實。

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（收稿日期：2017-12-12）