心房顫動(dòng)患者華法林抗凝治療效果和安全性的Meta分析

王曉麗,唐海沁,郎翠鳳,蔣品,張亞文

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年心內(nèi)科，合肥 230022)

心房顫動(dòng)(AF)是臨床最常見的快速心律失常之一，主要危害是增加腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)，增加致殘率、致死率。2006年心房顫動(dòng)診療指南提出CHADS2評(píng)分系統(tǒng)[1-2]，此評(píng)分系統(tǒng)中，高血壓、心力衰竭、糖尿病都是心房顫動(dòng)患者發(fā)生卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，每項(xiàng)記1分；若患者合并有腦卒中、TIA病史或血栓病史時(shí)，它的分?jǐn)?shù)是其他危險(xiǎn)因素的2倍；當(dāng)心房顫動(dòng)患者的CHADS2評(píng)分》2分時(shí)，腦卒中的發(fā)生率較高，這時(shí)便需要規(guī)范使用抗凝藥物。必須嚴(yán)格按照心房顫動(dòng)診療指南對(duì)各種危險(xiǎn)因素進(jìn)行評(píng)分，對(duì)腦卒中進(jìn)行嚴(yán)格的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，及時(shí)地對(duì)心房顫動(dòng)患者進(jìn)行抗凝治療。有研究報(bào)道，長(zhǎng)期抗凝治療可以使非瓣膜性心房顫動(dòng)患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)降低約68%。華法林作為中風(fēng)或短暫性腦缺血發(fā)作史的心房顫動(dòng)患者二次預(yù)防的益處也已經(jīng)很好地建立[3-4]。華法林對(duì)于缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)較高的心房顫動(dòng)患者臨床效果較好[5]。那么，華法林對(duì)于心房顫動(dòng)患者抗凝治療的療效及安全性究竟如何？本文將對(duì)此問題進(jìn)行探討。

1　資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)(1)研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，無論是否用盲法，語種限于中英文；(2)研究對(duì)象：選用的病例均符合非瓣膜性心房顫動(dòng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并且心房顫動(dòng)持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，需要抗凝治療；(3)干預(yù)措施：采用華法林抗凝治療組為研究組，阿司匹林抗凝治療組為對(duì)照組；(4)結(jié)局指標(biāo)采用腦梗死、腦卒中、外周動(dòng)脈栓塞、死亡、出血事件的發(fā)生為結(jié)局指標(biāo)。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn)(1)排除沒有明確地評(píng)估治療心房顫動(dòng)結(jié)局的指標(biāo)及由重復(fù)性數(shù)據(jù)的研究；(2)排除瓣膜性心房顫動(dòng)的研究；(3)排除研究組研究、臨床個(gè)案報(bào)道、綜述、Meta分析等類型的文獻(xiàn)；(4)排除不以華法林為研究組干預(yù)措施的研究。

1.3文獻(xiàn)檢索檢索Cochranelibrary，Pubmed，EMBASE，萬方數(shù)據(jù)庫，中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)，中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)，維普數(shù)據(jù)庫(VIP)。篩選相關(guān)文獻(xiàn)及其參考文獻(xiàn)，檢索日期為2017年4月之前。中文檢索詞：“華法林”“心房顫動(dòng)”“抗凝治療”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”“阿司匹林”“安全性”“有效性”；英文檢索詞：“Warfarin”“atrialfibrillation”“anticoagulant”“RCT”“Aspirin”“safety”“effectiveness”。

1.4質(zhì)量評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)采用Cochrane Handbook 5.0推薦的RCT質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，從6個(gè)領(lǐng)域的7項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)：(1)隨機(jī)序列的產(chǎn)生是否正確合理；(2)是否實(shí)施分配隱藏；(3)是否對(duì)研究者和受試者施盲；(4)是否對(duì)研究數(shù)據(jù)盲法評(píng)價(jià)；(5)結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；(6)是否存在選擇性報(bào)告研究組結(jié)果；(7)其他偏倚來源。符合7項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)的屬于高質(zhì)量研究，否則可能出現(xiàn)偏倚。質(zhì)量評(píng)價(jià)有2名作者獨(dú)立完成，如有討論分歧不能達(dá)到一致的，請(qǐng)第三方參與決定。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用Stata 12.0軟件進(jìn)行Meta分析。樣本主要為計(jì)數(shù)資料，采用比值比(OR)及其95%可信區(qū)間(CI)作為研究的效應(yīng)指標(biāo)，首先分析各納入研究的臨床異質(zhì)性，若P≥0.05且I2<50%認(rèn)為多個(gè)同類研究間具有同質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；當(dāng)P<0.05或I2≥50%認(rèn)為多個(gè)同類研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。最后，采用Begg秩相關(guān)法分析是否存在發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果初步檢出相關(guān)文獻(xiàn)421篇，通過仔細(xì)閱讀文章題目和摘要后選擇89篇文獻(xiàn)篩選。然后進(jìn)行全文閱讀，質(zhì)量評(píng)價(jià)后進(jìn)一步按納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入20個(gè)研究[6-25]2194例患者，其中研究組1100例，對(duì)照組1094例。

2.2結(jié)局指標(biāo)

2.2.1腦梗死發(fā)生率納入的10篇文獻(xiàn)[8-11,14-17,22-23]報(bào)道了腦梗死發(fā)生率，各研究間具有同質(zhì)性(P=1.000,I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型。華法林組的腦梗死發(fā)生率低于阿司匹林組(OR=0.15,95%CI：0.08～0.29,P<0.05)。見圖1。

2.2.2腦卒中發(fā)生率納入的10篇文獻(xiàn)[6-7,12,14,18-21,24-25]報(bào)道了腦卒中發(fā)生率，各研究間具有同質(zhì)性(P=0.797,I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型。華法林組的腦卒中發(fā)生率低于阿司匹林組(OR=0.35,95%CI：0.22～0.57,P<0.05)。見圖2。

2.2.3外周動(dòng)脈栓塞發(fā)生率納入的12篇文獻(xiàn)[6-7,11-12,16-20,22-23,25]報(bào)道了外周動(dòng)脈栓塞事件發(fā)生率，各研究間具有同質(zhì)性(P=0.495,I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型。華法林組的外周動(dòng)脈栓塞發(fā)生率低于阿司匹林組(OR=0.42,95%CI：0.25～0.71,P=0.001)。見圖3。

2.2.4死亡發(fā)生率納入的12篇文獻(xiàn)[6-7,11-12,16-22,24-25]報(bào)道了死亡發(fā)生率，各研究間具有同質(zhì)性(P=0.999,I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型。華法林組的死亡發(fā)生率低于阿司匹林組(OR=0.28,95%CI：0.14～0.59,P=0.001)。

2.2.5出血事件發(fā)生率納入的18篇文獻(xiàn)[6-17,19-24]報(bào)道了出血事件發(fā)生率，各研究間具有同質(zhì)性(P=0.656,I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型。華法林的安全性與阿司匹林差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.90,95%CI：0.66～1.22,P=0.488)。見圖4。

2.2.6發(fā)表偏倚在以出血事件發(fā)生率為結(jié)局指標(biāo)的18項(xiàng)研究中，采用Begg秩相關(guān)法分析，Begg法檢測(cè)結(jié)果中Pr>|z|=0.211，代表本研究不存在明顯的偏倚。因此納入的文獻(xiàn)可以進(jìn)行Meta分析。見圖5。

圖1　納入文獻(xiàn)腦梗死事件的對(duì)比

圖2　納入文獻(xiàn)腦卒中事件的對(duì)比

圖3　納入文獻(xiàn)外周動(dòng)脈栓塞事件的對(duì)比

圖4　納入文獻(xiàn)出血事件的對(duì)比

圖5　納入文獻(xiàn)出血事件發(fā)表偏倚

3　討論

華法林是目前臨床上較常用的抗凝藥物之一，其作用機(jī)制為：華法林為雙香豆素類口服抗凝血藥，有競(jìng)爭(zhēng)性拮抗維生素K的作用，與維生素K競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合與肝臟有關(guān)的酶，使維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝臟合成過程中因谷氨酸γ-羧基化受抑制而合成顯著減少，從而抑制血液凝固?？诜A法林使凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)維持在2.0～3.0，能安全而有效預(yù)防腦卒中發(fā)生。而阿司匹林是環(huán)氧化酶抑制劑，通過抑制環(huán)氧化酶，使環(huán)氧化酶甲基化后永遠(yuǎn)失活。前列素G2和前列腺素H2的合成受阻，從而間接地抑制血小板產(chǎn)生血栓素A2，抑制血小板聚集和釋放反應(yīng)而阻止血栓形成。

本研究結(jié)果顯示，華法林能降低腦梗死、腦卒中和外周動(dòng)脈栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，華法林的抗凝效果優(yōu)于阿司匹林，而且其主要的不良反應(yīng)(引起全身各部位出血)與阿司匹林差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。故在適當(dāng)劑量范圍內(nèi)(即嚴(yán)格控制INR值)華法林的抗凝作用是安全的，耐受性是良好的且可接受的[26]。然而在我國(guó)許多心房顫動(dòng)患者(特別是老年患者)不能耐受，或者依從性不高，不了解華法林服用注意事項(xiàng)，不選擇使用華法林，或者有些患者雖然堅(jiān)持服用華法林，但沒有嚴(yán)格按照醫(yī)生的要求定期檢測(cè)INR值，從而加大了不良反應(yīng)的發(fā)生率。所以積極地通過對(duì)心房顫動(dòng)患者進(jìn)行華法林使用的健康教育是非常有必要的，才能使華法林發(fā)揮最大功效，使更多的患者受益。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)雖然納入的研究均以華法林為治療組，但各研究藥物劑量、療程、結(jié)局測(cè)量的指標(biāo)不一；終點(diǎn)事件發(fā)生的數(shù)量均為小數(shù)量；年齡分層不夠細(xì)化；使結(jié)論作為循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的力度受到一定程度的限制。因此，我國(guó)需要根據(jù)中國(guó)人群的特點(diǎn)進(jìn)一步開展嚴(yán)格設(shè)計(jì)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，特別是大樣本多中心長(zhǎng)期的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來驗(yàn)證華法林抗凝治療心房顫動(dòng)患者療效與安全性，以獲取最佳證據(jù)更好地指導(dǎo)我國(guó)的臨床實(shí)踐。