替格瑞洛治療老年急性冠脈綜合征患者的效果及對炎性因子、心功能的影響

鄭舒，周冬翠，畢磊，曹丹陽，張健

(中國人民解放軍陸軍總醫院干一科，北京 100700)

急性冠脈綜合征(ACS)在老年人群中具有高發病率、高致死率的特點。血小板的活化、聚集是ACS的重要的病理生理學基礎。氯吡格雷作為前體藥物在肝內轉換起效時間延遲、代謝受CYP2C19基因多態性影響[1]，導致氯吡格雷抵抗發生率高。替格瑞洛無需經過肝酶代謝轉化為活性產物，可逆性的結合二磷酸腺苷受體拮抗劑，選擇性的抑制P2Y12受體，因此可作為氯吡格雷抵抗的替代治療藥物[2-4]。本研究觀察了高齡老年ACS患者服用替格瑞洛抗血小板治療的有效性、安全性，以及對心功能和炎性因子的影響。

1　對象與方法

1.1研究對象選取2015年12月至2016月9日在陸軍總醫院干部病房收治的65歲以上ACS患者87例，隨訪6個月。根據抗血小板的方案不同，分為替格瑞洛組(44例)和氯吡格雷組(43例)，兩組患者的易患因素、基礎疾病、臨床基礎治療方面具有可比性。所有患者均簽署知情同意書，研究方案經我院醫學倫理委員會批準。

入選標準:符合ACS診斷標準，包括急性心肌梗死、不穩定性心絞痛，其中急性心肌梗死又分為ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死。

排除標準：阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛過敏；有心肌梗死病史；患自身免疫性疾病或腫瘤；嚴重肺部疾病或中重度慢性肝、腎功能不全；血小板計數低于100×109/L；有抗凝或抗血小板藥物禁忌證；明確消化性潰瘍病史。

1.2研究方法替格瑞洛組服用替格瑞洛(阿斯利康制藥有限公司生產)，首次負荷量180 mg，此后，每次90 mg，每日2次。氯吡格雷組給予氯吡格雷(賽諾菲安萬特杭州制藥有限公司生產)首次負荷300 mg，此后，每日給予75 mg，每日1次。替格瑞洛組和氯吡格雷組均常規給予硝酸酯類制劑、β受體阻滯劑、他汀類藥物及血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)等基礎冠心病治療，并常規口服阿司匹林100 mg，每日1次。

1.3觀察指標患者于治療后1、3、6個月隨訪，觀察：(1)記錄兩組患者再發心血管事件(包括心臟原因的死亡、再發心肌梗死和心絞痛)的再住院率，比較兩組患者不良反應發生情況。主要終點事件：心血管死亡復合終點、心肌梗死、充血性心力衰竭、卒中。常見不良反應包括：主要出血，次要出血及最小出血的發生率。出血標準按照PLATO研究定義的出血標準。另記錄呼吸困難、血清尿酸水平升高和心動過緩的發生率。(2)抽血化驗超敏C反應蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細胞介素-6(IL-6)、人血利鈉肽(BNP)；(3)查心臟超聲心功能指標：左室舒張末期內徑(LVEDD)、左室射血分數(LVEF)。

PLATO主要出血：(1)危及生命的出血：包括符合下列標準的任何一條：致死性出血；顱內出血；心包內出血致心包壓塞；出血引起低血容量性休克或嚴重低血壓需用升壓藥、強心劑或手術；血紅蛋白含量減少>5 g/L(或當血紅蛋白不能測量時血細胞比容下降≥15%)；因出血需輸血≥4單位。(2)其余主要出血包括滿足以下任何一條件出血事件：重要殘疾(例如永久性視力下降)；臨床明顯出血導致血紅蛋白減少30～50 g/L(或者當血紅蛋白不可用時，血細胞比容下降9%～15%)；因出血需輸血2～3個單位PRBCs。PLATO次要出血：不符合上述主要出血標準以及需要醫療干預停止或治療的出血。PLATO最小出血：出血不符合PLATO研究定義的主要或次要出血同時包括其他不需要臨床干預或治療出血事件(如瘀傷、牙齦出血、注射部位滲血等)。

2　結果

2.1兩組治療期間再發心血管事件及不良反應的發生隨訪期間,兩組均無心源性死亡發生，氯吡格雷組發生心臟不良事件16例(2例再發心肌梗死，9例因心絞痛、5例因充血性心力衰竭再住院)，替格瑞洛組發生心臟不良事件6例(1例再發心肌梗死，2例因心絞痛，3例因充血性心力衰竭再住院)，替格瑞洛可減少心絞痛發作(P<0.05)。氯吡格雷組及替格瑞洛組分別有3例及2例發生腦卒中，兩組比較,差異無統計學意義。兩組在治療6個月內均無主要出血等發生，次要出血事件6例，氯吡格雷組5例(4例為消化道出血，1例為皮下血腫)，替格瑞洛組1例(為消化道出血)，兩組間比較，差異無統計學意義；最小出血8例，其中氯吡格雷組6例(4例為牙齦出血，2例為皮下淤血)，替格瑞洛組2例(均為皮下淤血)。次要出血及最小出血組，兩組比較，差異無統計學意義。在隨訪期間替格瑞洛組發生呼吸困難6例(其中有4例可口服氨茶堿緩釋膠囊緩解，2例因癥狀嚴重停藥后才緩解)；尿酸升高13例，其中氯吡格雷組3例，替格瑞洛組10例；心動過緩11例，其中氯吡格雷組2例，替格瑞洛組9例。兩組比較，替格瑞洛組在呼吸困難、尿酸升高、心動過緩三個方面發生率均高于氯吡格雷組(P<0.05)。見表1。

2.2兩組治療前后炎性因子水平的比較治療前兩組hs-CRP、TNF-α、IL-6水平比較,差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組上述指標均下降，其中替格瑞洛組較氯吡格雷組下降明顯(P<0.05)。見表2。

2.3兩組治療前后心功能指標比較治療前兩組LVEF、LVEDD、BNP比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療1月后兩組BNP均明顯降低，但差異無統計學意義(P>0.05)。治療3個月后兩組LVEF、LVEDD均明顯改善(P<0.05)，6個月后替格瑞洛組降低更明顯(P<0.05)。治療1月后兩組BNP均明顯降低，3個月后替格瑞洛組BNP降低較氯吡格雷組降低更加明顯(P<0.05)。見表3。

3　討論

氯吡格雷是經典的抗血小板藥物，但需肝內細胞色素P450酶激活而作用延遲、不可逆結合P2Y12受體，受CYP2C19基因多態性影響，患者中容易發生藥物低反應或無反應[5-6]。替格瑞洛是一種新型的環戊基三唑類ADP受體P2Y12拮抗劑，無需經肝臟P450酶代謝快速起效，選擇性的抑制P2Y12受體，使纖維蛋白Ⅱb/Ⅲa結合受阻而起到抗血小板聚集的作用，是目前美國、歐洲以及我國現行ACS管理指南推薦的一線抗血小板藥物[7-8]。急性冠脈綜合征在高齡老年人中具有高發病率、高致死率的特點，而替格瑞洛在老年特殊群體的藥物動力學發生改變[9]，因此選擇適合高齡ACS患者的抗血小板治療策略非常必要。

PLATO研究入選≥75歲的老年患者2878例，<75歲的15 744例，發現替格瑞洛較氯吡格雷在主要終點事件、心肌梗死、心血管死亡、明確支架血栓、全因死亡等方面的臨床獲益在兩個年齡組之間差異無統計學意義，并且兩組均未增加總體主要出血[10]。本文研究87例高齡ACS患者，隨訪6個月，結果顯示替格瑞洛可顯著降低老年人的心絞痛，但在心肌梗死、充血性心力衰竭住院及腦卒中發生率替格瑞洛組無明顯降低。本研究中，與氯吡格雷組相比，替格瑞洛組發生次要及最小出血發生率有減低趨勢，但兩組比較無統計學意義。考慮可能與老年人群心臟基礎功能較差、藥物代謝減慢有關。

PLATO研究中，替格瑞洛組呼吸困難發生率為14.5%，多為輕至中度，僅0.4%為重度,多數可自行緩解[11]，血尿酸水平較基線增加高于氯吡格雷組[12]，用藥早期替格瑞洛組發生心室停搏≥3 s的患者多于氯吡格雷組[13]。本研究中替格瑞洛組呼吸困難發生率為13.64%，略低于PLATO試驗。絕大多數患者給予茶堿類藥物后癥狀緩解；尿酸水平較治療前相比增高且與氯吡格雷組比較，P<0.05。其原因可能與替格瑞洛的類腺苷作用及抑制紅細胞對腺苷的再攝取作用有關[14]。本文中替格瑞洛組心動過緩發生率為20.46%，較氯吡格雷組明顯升高，可能與老年人心臟起搏及傳導功能較差，同時合并服用β受體阻滯劑、鈣拮抗劑有關。

表1　兩組治療期間再發心血管事件及不良反應的發生[例(%)]

注：與替格瑞洛組比較，aP<0.05

表2　兩組治療前后炎性因子變化比較

注：hs-CRP為超敏C反應蛋白，TNF-α為腫瘤壞死因子-α，IL-6為白細胞介素-6；與組內治療前比較，aP<0.05；與替格瑞洛組同期比較，bP<0.05

表3　兩組治療前后心功能指標變化

注：LVER為左室射血分數，LVEDD為左室舒張末期內徑，BNP為利鈉肽；與組內治療前比較，aP<0.05；與替格瑞洛組同期比較，bP<0.05

炎癥在ACS的發生發展過程中起到重要作用，在缺血缺氧、應激的作用下會導致炎性反應的擴大、血小板激活，加重心肌損傷。本研究中，ACS初期hs-CRP、TNF-α、IL-6均高于正常值。隨著治療進行，上述炎性因子逐步下降，替格瑞洛組下降幅度明顯大于氯吡格雷組，這與黃堅等[15]的研究相似；同時本研究隨訪治療6個月的LVEF、LVEDD、BNP，可以看出隨著治療的進行，兩組中上述指標均有改善，替格瑞洛組改善更加明顯，這與缺血缺氧程度改善應激反應降低有關，有利于保護心功能、改善預后。