骨關節炎1904例終點事件發生情況隊列研究

文建庭,劉健,萬磊,忻凌,董文哲,方妍妍

(1.安徽中醫藥大學研究生部，合肥 230038；2.安徽省中醫院風濕科)

骨關節炎(OA)是一種退行性病變，系由于老齡化、肥胖、勞累、創傷、關節先天性異常、關節畸形等諸多因素引起的關節軟骨退化損傷、關節邊緣和軟骨下骨反應性增生，又稱骨關節病、退行性關節炎、肥大性關節炎等[1]。OA的發病常隨著年齡的增長而增加，是影響老年人活動的常見原因，臨床多累及手指關節、膝、脊柱、髖等，表現為緩慢發展的關節疼痛、壓痛、僵硬、關節腫脹、活動受限和關節畸形等[2]。按其病因常分為原發性和繼發性兩類，據相關流行病學調查分析發現，我國50歲以上的人群中，OA的發病率為50%，55歲以上的發病率為80%[3],女性患病率為10.3%，男性患病率為5.7%[4]。骨關節炎屬于慢性、進展性、致殘性疾病，在導致老年殘障的疾病中，單純膝關節骨關節炎的致殘率處于第2位，僅次于心血管疾病[5]，由于各種終點事件的發生，臨床預后不佳，因此早期診斷及預防治療對于預后重要。

近年來，中醫對于骨關節炎的診治取得一定成果，本團隊前期對于中醫藥治療骨關節炎做出大量研究。有研究表明，將40例膝骨關節炎(KOA)患者運用健脾補腎通絡止痛法聯合中藥離子導入，能夠明顯改善KOA患者的癥狀體征、生活質量、焦慮抑郁積分值、提高超氧化物歧化酶(SOD)含量、升高外周血中CD4、CD25Treg表達比例、升高血清轉化生長因子-β(TGF-β)水平等，優于對照組(口服氨基葡萄糖)[6]。新風膠囊能提高KOA患者外周血BTLA表達，抑制T細胞活化，降低異常免疫反應和氧化應激損傷，減輕關節疼痛癥狀，改善患者全身功能，提高患者生活質量水平[7]。談冰等[8]認為OA患者體內存在高凝狀態，新風膠囊可能通過上調miRNA-146，抑制NF-κB信號通路的激活，調節免疫及恢復細胞因子網絡平衡，保護血管內皮細胞，從而改善骨關節炎的血瘀狀態。由此可見，中醫藥在治療骨關節炎方面有一定成就，但是尋找中醫藥治療骨關節炎的優質循證醫學證據仍是當前所面臨的艱巨任務。本次研究選擇安徽省中醫院診斷骨關節炎出院患者展開隊列研究，主要觀察諸因素與骨關節炎出院患者終點事件發生的相關性，其中重點探討中醫藥治療在終點事件發生中的作用，以挖掘中醫藥治療能夠減少骨關節炎患者終點事件發生的相關循證學依據，現報告如下。

1　資料與方法

1.1隊列研究設計

1.1.1暴露的定義隊列研究是將人群按是否暴露于某種可疑因素及其暴露程度分為不同的亞組，追蹤其各自的結局，比較不同亞組之間結局頻率的差異，暴露因子與結局之間有無因果關聯的一種觀察性研究方法[9]。按照研究結局在研究開始時是否已經發生，分為回顧性隊列研究、前瞻性隊列研究和雙向性隊列研究[10]。本次研究采用回顧性隊列研究方法。骨關節炎患者隨訪期間以應用中成藥和中藥湯劑為主，定義應用中成藥和中藥湯劑<28 d為非暴露組，≥28 d為暴露組，其中≥28 d且<3個月為低暴露組，≥3個月且<6個月為中暴露組，≥6個月為高暴露組。

1.2病例納入標準參考1995年美國風濕病學會(ACR)修訂的診斷標準及2003年中華醫學會骨科學分會制訂的骨關節炎診斷及治療指南[11]。納入安徽省中醫院2012年1月至2016年6月期間首次符合骨關節炎診斷住院患者，年齡在16～88歲之間。排除合并有循環系統、呼吸系統、造血系統等嚴重疾病的患者，排除精神病患者或不能配合治療的患者，排除無現住址及聯系方式者。

1.3治療藥物參照類骨關節炎治療指南[11]，記錄隨訪患者常規的西藥治療，包括非甾體類抗炎藥、阿片類和軟骨保護劑。中醫藥治療主要是應用中成藥和中藥湯劑，中成藥包括新風膠囊、黃芩清熱除痹膠囊、五位溫通除痹膠囊、頸椎活血膠囊、芙蓉膏、消瘀接骨散、新癀片等，中藥湯劑包括四妙散、知柏地黃湯、獨活寄生湯、宣痹湯、六味地黃湯、桃紅四物湯、身痛逐瘀湯等。

1.4觀察指標制定安徽省中醫院骨關節炎患者隊列研究調查表，并通過安徽省中醫院病案信息管理系統，檢索符合選擇標準的骨關節炎患者，調取患者的一般資料，包括姓名、性別、年齡及固定電話，進行電話隨訪。電話隨訪并記錄患者出院后中藥服用情況，包括應用中藥的種類及時間，終點事件發生情況，包括事件種類、發生時間、次數及依據。隨后調取電話隨訪成功患者首次入院的實驗室指標，包括炎性指標：紅細胞沉降率(ESR)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、血小板計數(PLT)、超氧化物歧化酶(SOD)；代謝指標：葡萄糖(GLU)、三酰甘油(TG)、α1-酸性糖蛋白(α1-AGP)；免疫指標：免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白M(IgM)、補體C3、補體C4。

1.5統計學處理采用Epidata 3.02軟件建立安徽省中醫院骨關節炎患者隊列研究數據庫，導出至 Excel 2010及SPSS 21.0 軟件包，統計出隨訪成功的骨關節炎患者的性別、年齡、西藥使用情況、中成藥、中藥湯劑、實驗室指標情況，暴露程度及終點事件發生情況，采用多元logistic回歸分析法分析各因素與終點事件發生的相關性。檢驗水準α=0.05。

2　結果

2.1OA患者的一般資料情況共納入1904例OA患者，隨訪成功的1658(75.14%)例，男331例，女1327例，年齡(56.6±12.7)歲，隨訪時間范圍3 d至53個月，隨訪時間(9.95±11.87)個月。無法聯系或不合作者246例，失訪率12.92%。

依據設定暴露組的定義，隨訪期間高暴露組822例，其中男166例、女656例，年齡(57.3±12.8)歲，服藥時間(17.26±12.40)個月；中暴露組293(26.78%)例，其中男67例、女225例，年齡(55.8±12.5)歲，服藥時間(4.30±0.83)個月；低暴露組204(18.65%)例，其中男43例、女161例，年齡 (56.05±12.60)歲，服藥時間(1.52±0.55)個月；非暴露組340(31.08%)例，其中男55例、女285例，年齡 (56.0±12.5)歲，服藥時間(0.56±0.19)個月；各暴露組性別及年齡上差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1　1904例骨關節炎患者一般資料比較

2.2隨訪期間終點事件發生情況隨訪期間四類終點事件發生總例數為99例(5.97%)，包括全因死亡15例(15.15%)、關節外病變13例(13.13%)、再發入院46例(46.46%)和手術治療25例(25.25%)。其中非暴露組終點事件例數為48例(48.48%)，低暴露組為25例(25.25%)、中暴露組為16例(16.16%)、高暴露組為10例(10.10%)。見表2。

表2　1904例骨關節炎患者隨訪期間終點事件發生情況[例(%)]

2.3隨訪成功OA患者中藥使用情況隨訪患者中藥使用情況主要包括口服中成藥和中藥湯劑，隨訪OA患者應用應用中成藥總頻次為3259次，主要包括7種中成藥，主要有新風膠囊、黃芩清熱除痹膠囊、五味溫通除痹膠囊、頸椎活血膠囊、芙蓉膏、消瘀接骨散、新癀片等，應用時間最短者3 d，最長者53個月，應用時間為(10.34±9.87)個月。口服中藥湯劑總頻次為3574次，主要包括七種中藥湯劑，主要有四妙散、知柏地黃湯、獨活寄生湯、宣痹湯、六味地黃湯、桃紅四物湯、身痛逐瘀湯等，應用時間最短者3 d，最長者53個月，應用時間為(10.78±8.98)個月。見表3。

表3　隨訪患者中成藥和中藥湯劑應用情況

2.4常規西藥的應用情況隨訪OA患者常規口服西藥包括非甾體類抗炎藥、阿片類和軟骨保護劑，其中常規西藥應用總頻次3376次，時間最短者3 d，最長者53個月，應用時間為(9.96±10.69)個月。

2.5OA患者實驗室指標情況調取隨訪成功的OA患者首次入院的實驗室指標情況，主要調取炎性指標，包括ESR、hs-CRP、PLT、SOD，代謝指標包括GLU、TG、α1-AGP，免疫指標包括IgM、IgG、IgA、補體C3、補體C4。所選取的指標大多都是明顯升高的，各指標的正常值與異常值的情況見表4。

2.6logistic回歸結果分析 通過logistic相關性分析顯示，全因死亡的相關因素是中醫藥暴露強度(OR=0.319)、再發入院的相關因素是中醫藥暴露強度(OR=0.469)、關節外病變的相關因素是中醫藥暴露強度(OR=0.522)、手術治療的相關因素是中醫藥暴露強度(OR=0.507)，提示足療程的中醫藥治療能夠減少OA患者終點事件的發生率。年齡(OR=0.976)、ESR(OR=1.604)、PLT(OR=2.667)、IgG(OR=1.404)、α1-AGP(OR=2.291)能夠增加患者再發入院的發生率，年齡(OR=0.750)能夠增加OA患者關節外病變的風險，hs-CRP(OR=1.621)能夠增加OA患者手術的風險。試驗結果與臨床認識基本一致，中醫藥治療能夠減少終點事件的發生。

3　討論

骨關節炎是一種慢性疾病，病程長，且目前還沒有方法可以治愈，其治療目標是緩解關節疼痛、消除炎癥、延緩軟骨退變和減少殘疾。西醫常用的藥物治療方法包括非甾體類抗炎藥、阿片類、關節軟骨保護劑和關節腔內注射皮質激素，但是沒有一種藥物對所有患者都有效。在多數OA的臨床試驗和臨床實踐中，治療結果評估傳統上都局限于疼痛強度評估。OA鎮痛治療的臨床試驗也只著眼于治療效果，療效不充分所致后果則研究甚少[12]，因此對于OA預后研究，需要長期隨訪觀察才能分析其相關性。國內對于骨關節炎的長期隨訪等方面的研究較少，馬同敏等[13]采用前瞻性隊列研究的方法，將32例嚴重膝骨關節患者分為處理組10例行腓骨近端切除術和對照組22例行封閉+玻璃酸鈉注射治療，采用SPSS17.0進行統計學分析兩組治療后3、6、12個月的臨床療效，發現3個月療效差異無統計學意義(P>0.05)，但治療后6、12個月處理組療效優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。由此可見，對于隊列研究短時間的隨訪臨床意義不大，需長期、跟蹤觀察。

表4　各暴露組實驗室指標情況(例)

注：ESR為紅細胞沉降率，hs-CRP為超敏C反應蛋白，PLT為血小板計數，SOD為超氧化物歧化酶，IgA為免疫球蛋白A，IgG為免疫球蛋白G;IgM為免疫球蛋白M，補體C3，補體C4，GLU為葡萄糖，TG為三酰甘油，ɑ1-AGP為ɑ1-酸性糖蛋白

骨關節炎屬中醫“骨痹”“膝痹”“腰腿痛”“痹證”等范疇。《素問·長刺節論篇》曰：“病在骨，骨重不可舉，骨髓酸痛，寒氣至，名曰骨痹”。本病的發生以脾腎虧虛為本，肝主藏血、主筋，腎藏精、主骨充髓，脾胃為后天之本，氣血化生之源。年高體虛，腎氣自半，精血漸衰，或先天稟賦不足，或久病勞損，致肝腎虧虛，則筋肉不堅、骨軟無力，如《醫宗金鑒》載：“歷節之病，屬肝腎虛，肝、腎不足于內，筋骨不榮于外，客邪始得乘之而為是病也。”脾胃虛弱，氣血乏源，營衛失充，肌肉失養，衛外不固，外邪易侵襲，脾失健運，飲食水谷不能轉化為水谷精微，反聚濕生痰，痰可礙血，痰瘀互結，阻于關節經絡，導致痹病遷延不愈。劉健教授以《內經》為理論基礎、立足于新安醫學研究、結合多年的臨床及教學實踐，提出骨關節炎“從脾論治”觀點，既往試驗研究也證明了中醫健脾單元療法在改善骨關節炎患者生活質量、心肺功能等方面療效突出，動物實驗也對中醫健脾單元療法治療骨關節炎的免疫學機制進行了探索[14-18]。鄧鵬鵬等[19]運用聚類分析得出膝骨性關節炎中醫常見證候為濕熱壅盛、瘀血留滯、慢性勞損。骨關節炎活動期常見辨證分型則以濕熱阻絡證為主，基本病機為本虛標實，其中本虛以脾腎兩虛為本，又以脾虛為先，標實則以濕盛為主，表現為脾虛濕盛、郁而化熱的臨床證候，臨床證見關節腫脹熱痛、活動不利、燥熱，舌紅、苔黃、脈滑等一派熱象，且常常伴隨著臨床實驗室指標的升高，最常見的有炎性指標、免疫指標和代謝指標，臨床指標的升高對于骨關節炎后期的預后等也有著很大的影響。謝偉等[20]研究hs-CRP可作為臨床診斷早期骨關節炎的有效指標；在過去的臨床病例回顧性研究中發現，免疫球蛋白中IgG在OA中升高，且差異有統計學意義(P<0.05)[21]。補體在骨關節炎中也發揮著重要作用[22]。故本次研究同樣選取上述指標進行分析其與終點事件的關系。

對于骨關節炎活動期以脾虛濕盛為主，因此中醫在治療骨關節炎常采用“健脾化濕、清熱通絡”的治法，復方新風膠囊是安徽省中醫院的醫院制劑(皖藥制 Z20050062)[23]，該制劑由黃芪、薏苡仁、雷公藤和蜈蚣4 味中藥組成，黃芪具有益氣健脾，薏苡仁具有健脾化濕、通絡除痹，雷公藤和蜈蚣具有祛風濕、活血止痛。有研究表明，新風膠囊可以改善血液流變學指標，通過調節 TXA2、PGI2平衡，上調致炎因子，下調抑炎因子，改善膝骨關節炎患者臨床癥狀[24]。黃芩清熱除痹膠囊是安徽省中醫院國家中醫藥管理局中醫痹病重點學科的經驗方(專利ZL201110095718)[25]，全方由黃芩、梔子、威靈仙、薏苡仁、桃仁組成，方中黃芩、梔子清熱利濕、涼血解毒。陳紅艷等[26]通過體外研究發現黃芩苷具有抑制NO的分泌及誘導的SIRT1表達上調的作用，從而發揮抗氧化應激和細胞凋亡，威靈仙祛風除濕、舒筋除痹。孫必強等[27]研究威靈仙注射液關節腔離子導入具有抑制炎癥相關因子NO、PGE2的釋放和增強SOD的活性來減慢OA的病變過程。薏苡仁益氣健脾、補中固表，薏苡仁油通過降低毛細血管通透性起到消炎止痛的作用[28]，桃仁活血祛瘀，諸藥合用共奏健脾化濕通絡之功。同時，基于OA以腎虛為本，腎虛則骨弱髓空，不能束骨而利關節，如《醫方考·腰痛門》所述：“腎，水臟也，虛則肝脾之氣湊之，故令腰膝時而作痛，屈伸不便者，筋骨俱病也。”所以獨活寄生湯等補肝腎之劑亦常被應用。

有相關研究證明，致炎因子IL-1β、IL-6在骨關節炎發病機制中具有重要的作用[29-30]。江瑩等[31]發現黃芩清熱除痹膠囊可以調節佐劑性關節炎大鼠血清中NO、SOD的含量，還可以升高AA大鼠體內的CD4+T細胞、升高CD4+/CD8比例，降低AA大鼠血清IL-1β、IL-6含量，從而改善大鼠足腫脹。程圓圓等[7]觀察發現新風膠囊能夠提高骨關節炎患者外周血BTLA表達，降低血清中IL-1β、提高IL-10，抑制T細胞活化，從而降低異常免疫反應和氧化應激損傷。

綜上所述，骨關節炎關節疼痛主要表現為局部關機內病變和滑膜的炎癥，而中醫藥能夠通過各種途徑抑制炎性因子，長時間服用中藥，可有效改善OA患者的臨床癥狀，減少其終點事件的發生，提高患者生活質量。隊列研究作為循證學研究中的Ⅱ類證據，與傳統的隨機對照試驗相比，隊列研究更能體現中醫辨證論治和整體觀，更適用于中醫藥復雜干預的療效評價。由于OA發病率高、病程長，由于隊列研究不適用于觀察事件發生率過低的疾病研究，故需要大量樣本，且長期隨訪，則需要投入大量的人力、物力和財力，同時選用何種結局評價指標更能客觀和全面地反映中醫的療效特色是目前尚待解決的問題。本次關于骨關節炎的回顧性隊列研究，由于隨訪時間較短，尚不能達到國際標準，但是研究結果與臨床基本相同，所以將隊列研究應用于慢性病的研究，具有可行性和應用前景,尤其是風濕病的研究。