不同時間服用纈沙坦氫氯噻嗪對非杓型高血壓患者血壓晨峰和內皮功能的影響

張倩輝，王立立，張志梅，黨懿

(河北省人民醫院，a 心臟中心，b 內分泌科，石家莊 050000)

高血壓是我國最常見疾病之一，是心腦腎等多種疾病發生的重要危險因素。目前我國高血壓防治形勢嚴峻，據我國衛計委疾病預防控制局編著的《中國居民營養與慢性病狀況報告(2015)》，2013年全國18歲及以上成人高血壓患病率為25.2%、知曉率46.5%、治療率41.1%、控制率13.8%、治療控制率33.6%[1]。傳統高血壓治療方案關注血壓的數值，對血壓晝夜節律、藥物的藥代動力學及晨峰現象重視不足，造成高血壓治療存在殘余風險。多項研究表明，高血壓患者的晨峰現象不僅會導致血壓出現較大波動，而且還增加了心、腦、腎等靶器官損害及心腦血管事件的發生風險，因此控制血壓晨峰對防止高血壓并發癥有重要意義[2-3]。近年來,時間治療學在高血壓患者治療方案成為研究熱點，不同藥物、不同時間用藥對患者血壓控制效果存在差異。本研究旨在探討睡前服用纈沙坦氫氯噻嗪片對非杓型高血壓患者晨峰血壓及內皮功能影響，為此類患者提供臨床依據。

1　對象與方法

1.1研究對象選擇2015年6月至2016年12月在河北省人民醫院就診的高血壓患者74例作為研究對象，其中男性41例，女性33例，年齡(60.7±8.5)歲。入選標準：(1)首次確診符合2010年《中國高血壓防治指南》 規定的原發性1～2級高血壓的診斷標準；(2)根據24 h動態血壓監測符合非杓型高血壓，即夜間收縮壓(SBP)和(或)舒張壓(DBP)較日間血壓值下降≤10%。排除標準：①繼發性高血壓、1型糖尿病、急性腦梗死及腦出血、急性炎癥患者；②目前3級[收縮壓≥180 mm Hg和(或)舒張壓≥110 mm Hg]或更嚴重的高血壓患者；③臨床心血管疾病病史，包括慢性心力衰竭、嚴重心律失常、急性冠狀動脈綜合征、曾接受冠脈血運重建治療、心肌病、心包疾病、心臟瓣膜病、風濕性心臟病、先天性心血管疾病、大動脈夾層或夾層動脈瘤、大動脈炎、肺心病、腦卒中病史(<6個月)、肺動脈高壓、外周動脈疾病；④目前患有慢性腎臟疾病(血肌酐>133 μmol/L)；⑤近2年內患有嚴重的肝病及肝功能不全；⑥甲狀腺功能異常、妊娠或哺乳期婦女、嚴重貧血、感染性疾病、腫瘤；⑦不能耐受檢查者；⑧濫用藥物、嚴重嗜酒(每月純酒精攝入>3000 mL)、倒夜班；⑨明顯的精神疾病史；⑩對纈沙坦、氫氯噻嗪過敏或不能耐受者。所有參加患者均簽署知情同意書，本研究方案獲醫院倫理委員會批準。

1.2實驗方案采取隨機化編碼表將患者分為晨起服藥組(Ⅰ組)和睡前服藥組(Ⅱ組)，分別于6:00—8:00和20:00—22:00服用纈沙坦氫氯噻嗪片(每片含纈沙坦80 mg及氫氯噻嗪12.5 mg，華潤賽科藥業有限責任公司生產，批號：1608015)，連續服用12周。入選患者分別于實驗前后行24 h動態血壓、血流介導的血管舒張功能(FMD)、硝酸甘油介導的血管舒張功能(NMD)及實驗室其他相關項目的檢測。

1.3實驗室檢測實驗室檢測使用日立7600 100型全自動生化分析儀，采用上海申能德賽診斷系統有限公司提供的試劑盒。嚴格按試劑說明書進行操作，隨批質控。由專業檢驗師進行操作。生化指標包括：總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和空腹血糖(FBG)。

1.4動態血壓測量方法患者于服藥前和治療療程結束后，采用上海群天PI200D-B動態血壓監測儀監測血壓，袖帶縛于右上臂肱動脈處，設定白天(6:00—22:00)每30分鐘 、夜間(22:01—6:00)每60分鐘自動充氣測壓1次。受試患者日常活動不受限制，但應避免劇烈活動和情緒激動。在自動測壓時，上肢應保持靜止狀態以保證數據的可靠性。計算機軟件自動剔除無效數據，24 h 內有效的監測次數不應小于應獲得次數的90%。數據經計算機處理后得24 h平均收縮壓(24hMSBP)、24 h平均舒張壓(24hMDBP)。

1.5血壓晨峰增高的具體數值血壓晨峰=起床后2 h內的SBP平均值-夜間睡眠時SBP最低值(最低值及其前后共3次的平均值)，當該值≥35 mm Hg時，診斷為晨峰高血壓。

1.6內皮功能檢測由固定的超聲科醫科應用高分辨率超聲于每日相對固定時間檢測肱動脈內皮功能。檢測前告知受試者基本流程及注意事項，取得其充分配合。具體方法簡述如下：采用美國GE Vivide彩色數字型超聲診斷儀，以超聲探頭掃描肱動脈，同步記錄十二導心電圖，于心室舒張末期測量肱動脈的內徑，每次測3個心動周期，取平均值。分別測量休息時、反應性充血后肱動脈內徑。肱動脈內徑檢測變異度為(0.09±0.10)mm。受試者休息15 min 后檢測基礎值(D0)，然后進行反應性充血實驗，將血壓計袖帶充氣加壓280 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，維持5 min后迅速放氣，放氣后90 s內在原同一部位超聲檢測心室舒張末期內徑,取3個心動周期的平均值(D1)。受試者休息15 min 后舌下含服0.5 mg硝酸甘油，5 min內檢測肱動脈最大內徑(D2)。FMD計算公式為(D1-D0)/D0×100%，NMD計算公式為(D2-D0)/D0×100%。整個檢測過程中，超聲探頭位置始終固定在肱動脈同一位置。

2　結果

74例患者中，晨起服藥組有1 例患者服藥后出現頭痛、頭昏不良反應，繼續服藥1 周后逐漸緩解；1例出現低血壓反應停藥；睡前服藥組患者未出現纈沙坦氫氯噻嗪片相關不良反應。兩組各有1例因依從性差剔除。睡前服藥組有1例患者夜間自行松解袖帶，經解釋后重新進行測量合格，其余患者均順利完成24 h動態血壓監測。71例完成隨訪，其中晨起服藥組36例，睡前服藥組35例。兩組研究對象年齡、體質指數(BMI)、24hMSBP、24hMDBP、TC、TG、HDL-C、LDL-C、FBG各項指標比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。

2.1兩組患者血壓改善情況比較治療12周后，兩組用藥后24hMSBP、24hMDBP、收縮壓晨峰差值、晨峰高血壓比值較用藥前均有改善，差異有統計學意義(P<0.01)；治療后兩組之間24hMSBP、24hMDBP比較，差異無統計學意義(P>0.05)；Ⅱ組治療后血壓晨峰水平、晨峰高血壓比較Ⅰ組降低，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2兩組患者內皮功能情況的比較治療治療12周后，兩組用藥后FMD%、NMD%較用藥前降低，Ⅱ組治療后FMD%、NMD%較Ⅰ組改善，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

3　討論

正常健康成人血壓的調節受人體活動的晝夜變化、環境因素、神經-內分泌系統內在節律等因素的共同作用形成晝夜節律，呈雙峰一谷的杓型：即清晨覺醒4～6 h后達到高峰，日間血壓高于夜間血壓，凌晨2—3時血壓最低。根據血壓的晝夜波動情況一般將其近日節律分為以下幾種類型：杓型、減弱的杓型血壓、非杓型、超杓型血壓、夜間高血壓、清晨高血壓[4]。一定程度的血壓晨峰可視為一種生理現象，但部分患者由睡眠狀態轉為清醒后血壓迅速上升且幅度較大，甚至可達到一天的最高值，可能對患者產生不利影響。現已證實血壓晨峰現象可顯著增加腦卒中、心血管事件風險，加重靶器官及動脈粥樣硬化損害，是獨立于全天平均血壓、日間血壓變異性及夜間血壓下降程度的獨立危險因素[5-8]。新近一項研究發現隨著血壓晨峰程度的加重，高血壓前期患者的頸動脈內中膜厚度也隨之增加[9]。晨峰現象發生的6:00—8:00是腦血管意外、心肌梗死及心臟猝死高發時期。因此降壓治療既要安全有效降低血壓，還要積極控制血壓晨峰，以最大程度降低高血壓患者心腦血管疾病的風險，減輕靶器官損害，改善患者預后[10]。

血壓晨峰的形成目前尚不完全明確，可能與以下因素相關①交感神經系統、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RASS)的激活，②晨起時段動脈壓力感受器敏感性降低，③晨起血流動力學改變，④兒茶酚胺等激素水平的增高[11]。此外血壓晨峰還受SBP、年齡、體質指數、血糖、吸煙、靶器官損害程度等多種因素的影響。

FMD通過高分辨力超聲觀測血管探頭精確測量肱動脈內徑的微小變化，通過計算內徑變化的百分率間接反映血管內皮功能，其具有操作簡便、無創性、可重復性，是目前應用最為廣泛的無創性檢測血管內皮功能的方法。臨床研究顯示FMD聯合NMD可更為有效的預測心血管事件，NMD是非杓型高血壓的獨立危險因素[12-13]。薈萃分析顯示，血管緊張素受體拮抗劑在改善高血壓患者FMD數值方面優于鈣離子拮抗劑類降壓藥物[14]。于國東等[15]對不同時間服用依那普利對血壓晨峰的影響進行觀察，發現睡前服用依那普利輕能有效控制輕度高血壓患者血壓晨峰的發生。國外有研究發現纈沙坦氫氯噻嗪復方制劑可有效降低血壓、血壓變異性，控制血壓晨峰[16]。

高血壓時間治療是根據血壓晝夜節律特征，通過調整用藥時間和(或)劑量、應用特殊制劑，使降壓藥物效應與高血壓的發生節律一致，并使 24 h平穩降低血壓水平，以最大程度降低高血壓患者心腦血管疾病風險，減少靶器官損害，是優化高血壓治療成本效益的有效手段。

表1　兩組治療前后各指標的比較

注：24hMSBP為24h平均收縮壓，24hMDBP為24h平均舒張壓，MSBP為血壓晨峰差值，FMD為血流介導的血管舒張功能，NMD為硝酸甘油介導的血管舒張功能；與同組內治療前比較,aP<0.01；與晨起服藥組比較,bP<0.05

本研究結合時間藥理學相關理念，分析纈沙坦氫氯噻嗪對高血壓患者的治療效果，觀察不同用藥時間對患者晨峰現象、內皮功能改善情況。結果顯示，纈沙坦氫氯噻嗪復方制劑治療12周后，各組患者血壓水平、血壓晨峰、內皮功能均明顯改善。治療后兩組全天平均血壓無明顯差異，這與既往研究[17]結論一致。睡前服藥組患者較晨起服藥組MBPS、FMD及NMD改善情況更為顯著，差異有統計學意義,表明睡前服用纈沙坦氫氯噻嗪可更為有效改善血壓晨峰現象且有利于內皮功能恢復。