卡維地洛治療射血分數保留心力衰竭的療效及安全性Meta分析

陳宏，劉濤，鄧詩武，侯霽芯，黃磊，王秋林

(1.四川成都市新都區人民醫院心內科，成都 610500；2.四川彭州市人民醫院老年科；3.成都醫學院第一附屬醫院心內科)

據《中國心血管病報告2017》概要報道，我國現患心血管疾病人數2.9億，其中，心力衰竭(HF)450萬[1]。HF是各種心血管疾病的終末階段，長期以來，其高患病率和不良預后嚴重影響著居民健康。既往研究顯示，HF在成年人中的患病率1%～3%[2]，van Riet等[3]的系統評價顯示HF在老年人群中患病率高達11.8%，而射血分數保留的心力衰竭(HFpEF)約占其中的一半，隨著年齡的增加，HFpEF患病率快速增加。面對我國人口老齡化，尚沒有哪種特定治療能降低HFpEF的發病率和病死率。HFpEF的防治成為一項亟待解決的難題。動物實驗表明，卡維地洛能逆轉心力衰竭模型小鼠左室重構和改善左室舒張功能[4]既往臨床研究也表明，卡維地洛能明顯改善射血分數降低心力衰竭(HFrEF)患者的病死率和心力衰竭再次住院率[5]。但卡維地洛在HFpEF患者中療效不確切，本研究旨在系統評價卡維地洛對HFpEF患者的療效及安全性，以擴大檢驗效能。

1　資料與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1研究類型所有比較卡維地洛與常規治療(不包括其他β受體阻滯劑)或安慰劑作為對照的隨機對照試驗，所有文獻均為公開發表，要求資料完整。文獻語種限定為中文和英文。

1.1.2研究對象要求年齡大于18歲，其診斷符合2001年ACC/AHA的標準[6]或Framingham標準[7]或左室舒張功能障礙修訂標準[8]或慢性心力衰竭診斷治療指南[9]提出的HFpEF診斷標準。所有納入實驗均經倫理委員會批準，簽署知情同意書。

1.1.3干預措施治療組給予卡維地洛，對照組給予其他藥物或安慰劑。兩組給藥時間、給藥劑量不限。

1.1.4結局指標①臨床心功能療效；②左室舒張功能；③全因死亡率；④心力衰竭相關住院率；⑤血漿B型鈉尿肽(BNP)；⑥空腹血糖；⑦三酰甘油；⑧膽固醇；⑨不良反應

1.1.5排除標準①除卡維地洛外的其他β受體阻滯劑；②患者基線資料明顯不齊；③有使用卡維地洛或β受體阻滯劑的禁忌證。

1.2文獻檢索

1.2.1數據庫檢索計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、中國生物醫學文獻數據庫、中國萬方數據庫、中國知網數據庫，檢索卡維地洛治療HFpEF的隨機對照實驗，檢索時間限定為各數據庫建庫至2016年12月，檢索語種限定為中文和英文。

1.2.2檢索策略根據各個數據庫的特點，采取相應的策略。中文數據庫以射血分數保留心力衰竭、舒張性心力衰竭、卡維地洛、隨機等為檢索詞分別以題目或標題/摘要檢索中國生物醫學文獻數據庫、中國萬方數據庫、中國知網數據庫。英文數據庫采取主題詞與自由詞相結合的方式進行檢索，英文檢索詞包括heart failure with preserved ejection fraction、Diastolic Heart Failure、heart failure with normal ejection fraction、carvedilol、Random、control、Trial、randomized controlled trial等。

1.3文獻篩選與質量評價由兩位研究者獨立閱讀標題、摘要，排除明顯不符合納入的文獻，對可能納入的文獻進一步閱讀全文，評價是否符合納入標準，如遇到不一致的情況，通過討論決定或由第三位研究者決定是否納入。采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0針對隨機對照實驗的偏倚風險評估工具[10]評價納入研究的偏倚風險。

1.4數據提取由2人獨立進行數據提取，有分歧時協商確定。提取各研究發表信息，納入研究的基線特征、試驗方法、結局指標等。然后由其余研究者對數據提取資料進行核對，保證其準確性、真實性。

1.5統計學處理采用Cochrane協作網提供的 Revman 5.3統計軟件進行分析。二分類變量采用危險比(RR)，計量資料采用均數差(MD)為效應統計量，各效應量均以95%可信區間(95%CI)表示，P<0.05為差異有統計學意義。采用χ2檢驗對各項研究結果進行異質性檢驗。若各研究間不存在異質性時(P>0.01，I2<50%)，采用固定效應模型分析；若各研究間有統計學異質性(P<0.1，Ι2>50%)時，則分析異質性產生的原因，對可能產生異質性的因素,進行亞組分析或進行敏感性分析，分析無臨床異質性后采用隨機效應模型分析。

2　結果

2.1文獻檢索結果共檢索到相關文獻218篇，剔除重復后獲得文獻161篇，通過閱讀標題、摘要后排除129篇，剩余32篇，閱讀全文后又排除25篇，最終納入7個隨機對照實驗，其中1篇[11]研究地在瑞典，2篇[12,17]研究地在日本，4篇[13-16]研究地在中國。

2.2納入文獻的基本特征基本特征見表1與質量學評價見表2。

2.3Meta分析結果

2.3.1臨床心功能療效共計6個研究[11-16]報告了臨床心功能療效，按照美國紐約心臟病學會(NYHA)心功能分級，改善NYHA 1級以上認定為，改善臨床心功能療效為有效，各研究間有統計學異質性(P=0.05,Ι2=55%)，故采用隨機效應模型，Meta分析結果顯示與對照組相比，卡維地洛能改善HFpEF患者的臨床心功能療效(RR=1.29,95%CI：1.05～1.58，P=0.02)，見圖1。

2.3.2左室舒張功能 共有6個研究[11-16]報告了左室舒張功能，以左房室瓣舒張早期血流速度與左房室瓣舒張晚期血流速度比值(E/A值)恒量，其中一個研究[12]的E/A值無法提取。采用隨機效應模型Meta分析結果顯示，異質性很大(P<0.001,Ι2=95%)。

表1　納入文獻的基本特征

注：T/C為卡維地洛組/對照組；bid為1天2次；CAS為卡維地洛；①為臨床心功能療效；②為左室舒張功能；③為全因死亡率；④為心力衰竭相關住院率；⑤為B型鈉尿肽；⑥為空腹血糖；⑦為酰甘油；⑧為膽固醇；⑨為不良反應

表2　納入研究的方法學質量評價

注：T/C為卡維地洛組/對照組

敏感性分析：去掉一個研究[16]后各研究間有統計學異質性(P=0.02,Ι2=70%)，采用隨機效應模型結果顯示：與對照組相比卡維地洛組能顯著改善HFpEF患者的E/A值(MD=0.20,95%CI：0.11～0.29,P<0.01)(見圖2，3)。分析研究[16]產生較大異質性的原因可能與研究樣本量偏小、HFpEF診斷標準不一、對照組使用了可能改善左室舒張功能的藥物血管緊張素轉化酶抑制劑有關。

2.3.3 全因死亡率 共有4個研究[11-13,17]報告了全因死亡率，其中兩個[11-12]報告兩組全因死亡均為0不納入Meta分析，固定機效應模型Meta分析顯示，卡維地洛不能改善舒張性心力衰竭患者的全因死亡率(RR=0.78,95%CI：0.45～1.36,P=0.38)(見圖4)。

2.3.4 心力衰竭相關住院率共3個研究[11-12,17]報告了心力衰竭相關住院率，固定效應模型Meta分析顯示，與對照組相比，卡維地洛組不能改善HFpEF患者心力衰竭相關住院率(RR=0.80,95%CI:0.53～1.22,P=0.30)(見圖5)。

2.3.5血漿生化指標有3個研究[11-12,17]報告了BNP，其中1個研究[17]數據無法提取，隨機效應模型Meta分析顯示，兩組在改善BNP水平方面差異無統計學意義(MD=-0.90,95%CI：-48.00～40.2,P=0.86)(見圖6)。

2.3.6其他指標2個研究[14-15]報告了空腹血糖、三酰甘油、膽固醇，固定效應模型Meta分析結果顯示，與對照組相比卡維地洛組降低了空腹血糖(MD=-0.67,95%CI：-0.90～-0.44,P<0.001)、三酰甘油(MD=-0.74,95%CI：-0.92～-0.55,P<0.001)、膽固醇(MD=-0.66,95%CI：-0.86～-0.45,P<0.001)水平(見圖7～9)。3個研究[11,13,17]報告了不良反應，包括竇性心動過緩、低血壓頭暈等，這可能與卡維地洛阻斷心臟β受體，導致心肌收縮力減弱、心輸出量減少有關。

圖1　兩組臨床心功能療效(NYHA分級改善)的Meta分析

圖2　5個研究的兩組E/A比較的Meta分析

圖3　4個研究的兩組E/A比較的Meta分析

圖4　兩組全因死亡率比較的Meta分析

圖5　兩組心力衰竭相關住院率比較的Meta分析

圖6　兩組血漿BNP水平的Meta分析

圖7　兩組空腹血糖水平的Meta分析

圖8　兩組三酰甘油水平的Meta分析

圖9　兩組膽固醇水平的Meta分析

3　討論

HFpEF是一組具有典型心力衰竭癥狀、體征，射血分數正常，以舒張功能不全、左室僵硬、左室順應性下降為特征的臨床綜合征[18]。HFpEF是以激活神經內分泌系統、炎癥介質生成導致心肌細胞肥大和間質纖維化為主要機制的綜合征[19]。卡維地洛作為第三代β受體阻滯劑，其特有的抗氧化作用、降低內皮素-1受體水平、阻斷α受體減少細胞外基質形成，從而有利于減緩心肌纖維化形成[20]。同時，動物實驗表明β受體阻滯劑能提高HFpEF大鼠的生存率[21]。

本研究顯示卡維地洛除了能改善HFpEF患者臨床心功能療效、左室舒張功能外，其余指標如全因死亡率、心力衰竭相關住院率、血漿BNP指標兩組差異無統計學意義。但是在J-DHF研究[17]中卡維地洛標準劑量組能顯著改善心血管事件的復合終點，另一項研究[11]中，與心率<71次/分組相比，卡維地洛應用于心率>71次/分組的HFpEF能顯著提高E/A值。其次在本研究中發現卡維地洛可能會降低血糖、血脂水平，對于糖尿病患者應用卡維地洛可能要慎重。

本研究的局限性：①納入的大多研究樣本量較小，觀察時間較短；②納入研究的質量參差不齊，有些研究沒有說明隨機產生方法、分配隱藏、盲法等隨機對照實驗基本步驟；③納入研究對HFpEF診斷標準不一，有些研究以40%作為射血分數臨界點，一些研究為45%、50%；④納入研究對照組為常規治療，包含ACEI/ARB、醛固酮拮抗劑等藥，兩組對比可能混淆了某些藥物的療效；⑤卡維地洛使用劑量、使用方法、使用療程、人類種群、研究人群合并癥不盡相同。

綜上所述，卡維地洛能顯著改善臨床心功能療效、左室舒張功能，受納入研究HFpEF診斷標準不規范、研究質量、實驗藥物劑量等的影響，尚需開展更多高質量的前瞻性試驗加以驗證。