類風濕關節炎患者健脾化濕通絡方藥應用的隊列研究

方妍妍，劉健，萬磊，忻凌，董文哲，文建庭

(1.安徽中醫藥大學，合肥 230038；2.安徽省中醫院)

類風濕關節炎(RA)是以全身多關節慢性炎癥為主要特征的自身免疫性疾病，骨及關節軟骨受炎癥刺激而被破壞，長期反復，終致關節畸形及功能消失[1]，甚則出現心、肺功能的減弱[2-3]。現階段，西醫治療RA無特效藥物,主要改善患者癥狀、控制病情。但長期服用西藥副作用較為顯著，故不宜長時間服用。中醫健脾單元療法治療類風濕關節炎療效確切,毒副作用小,逐漸受到患者認可[4-5]。曹云祥等[5]應用健脾化濕通絡藥治療RA患者38例，其中痊愈2例，顯效12例，有效21例，總有效率92.11%。與對照組比較P<0.05，治療組療效優于對照組。劉健等[6]應用具有健脾化濕通絡功效的院內制劑新風膠囊治療類風濕關節炎患者596例，結果顯示:新風膠囊在緩解關節疼痛、晨僵、縮短15 m步行時間,增強握力方面療效優于其他類中成藥,且不良反應較小。為觀察健脾化濕通絡藥的服用情況對終點事件發生的影響，本組對RA出院患者進行電話隨訪，并整理臨床常用的中成藥及中藥湯劑，探討健脾化濕通絡中藥治療RA與終點事件發生的相關性。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2012年1月1日至2016年6月30日安徽省中醫院收治的1812例類風濕關節炎住院患者，出院后以服用中成藥和中藥湯劑為主。將應用口服中成藥及中藥湯劑時間<28 d(包括未用中藥者)定義為非暴露組，將口服中成藥及中藥湯劑時間≥28 d定義為暴露組，其中≥28 d且<3個月為低暴露組，≥3個月且<6個月為中暴露組，≥6個月為高暴露組。

隨訪成功1468例，失訪率18.98%，其中男性216例(14.71%)，女性1252例(85.29%)；年齡(53.1±13.1)歲；隨訪時間最短15 d，最長為52個月，隨訪時間為(14.3±13.8)個月。非暴露組176例(11.99%)，低暴露組162例(11.03%)，中暴露組187例(12.74%)，高暴露組943例(64.24%)。

1.2診斷標準依據2010年美國風濕病學會(ACR)和歐洲抗風濕病聯盟(EULAR)提出的最新RA分類標準和評分系統[7]，根據評分系統評分，總得分6分以上可診斷RA。RA的病情活動標準：采用歐洲抗風濕聯盟制定的改良疾病活動性標準(3變量)，簡稱DAS28-3[8]。

1.3納入與排除標準納入標準：年齡18～90歲；符合RA的西醫診斷標準；符合RA的中醫證候診斷標準；全部納入者均知情同意。排除標準：合并有心血管、肝臟、腎臟、造血系統等嚴重疾病以及嚴重關節外表現，如高熱不退、多發類風濕結節、腎臟淀粉樣變、縮窄性心包炎、中樞神經系統血管炎等；需要使用糖皮質激素的患者；孕婦或哺乳期女性的患者；精神病患者；晚期患者，關節嚴重畸形，完全喪失關節功能者。

1.4終點事件 終點事件是指2012年1月1日至 2016年6月30日安徽省中醫院類風濕關節炎住院患者，出院后全因死亡、手術治療、再發入院、關節外病變等終點事件的發生情況。

1.5治療藥物參照類風濕關節炎相關指南，記錄隨訪期間患者應用的常規西藥，包括來氟米特、柳氮磺胺吡啶、環磷酰胺、青霉胺和金制劑等免疫抑制藥或抗癌藥。患者出院后常用的口服中成藥有新風膠囊、黃芩清熱除痹膠囊、雷公藤多苷片、頸椎活血膠囊、新癀片等；中藥湯劑包括四妙散、獨活寄生湯、身痛逐瘀湯、桃紅四物湯、宣痹湯、防風湯、二陳湯、丹參飲等。

1.6觀察指標記錄患者的年齡、性別等一般情況。健脾化濕通絡方藥的應用種類及服用時間；再發入院、手術治療、關節外病變及全因死亡的時間、依據。

1.7病案調查制作《類風濕關節炎患者隊列研究調查表》(以下簡稱《調查表》)。以“類風濕關節炎”診斷作為檢索對象，查閱國際疾病分類應用指導手冊，最終鎖定疾病檢索代碼(ICD-10編碼為:M06.991)。然后在病案室工作人員及信息中心專業人員指導下，通過安徽省中醫院病案室病案管理系統分別檢索代碼段所示病名為出院主診斷及出院次診斷的病例。根據病例信息列表于病案庫中查閱命中病例，按照納入、排除標準嚴格篩選，對類風濕關節炎患者健脾化濕通絡方藥應用情況的隊列研究，符合要求的病例信息及時錄入病案調查表中。電話隨訪患者中醫藥應用情況和終點事件發生情況，填寫《調查表》。

1.8統計學處理采用Epidata 3.02 軟件，建立類風濕關節炎患者隊列研究數據庫，錄入數據。導出至Excel 2003及SPSS 21.0軟件，采用頻數統計方法統計口服中成藥、中藥湯劑的使用情況，及各暴露組、非暴露組終點事件發生情況，終點事件采用χ2檢驗、多因素logistic 回歸分析各因素與終點事件發生的關系。P<0.05 為差異有統計學意義。

2　結果

2.1健脾化濕通絡方藥使用情況

2.1.1口服中成藥1468例患者服用口服中成藥總頻次為3475次，共有12個品種，依次為：新風膠囊494次(14.22%)，黃芩清熱除痹膠囊383次(11.02%)，新癀片346次(9.96%)，雷公藤多苷片289次(8.32%)，五味溫通除痹膠囊150次(4.32%)，杜仲壯骨丸98次 (2.82%)，頸椎活血膠囊96次(2.76%)，其他合計1619次(46.59%)。服用中成藥時間最短者為0.5個月，最長者為52個月，服用中成藥時間為(14.28±13.81)個月。應用最多的新風膠囊具有益氣健脾、化濕通絡的功效。

2.1.2中藥湯劑1468例類風濕關節炎患者口服中藥湯劑總頻次為3952次，包括16種中藥湯劑，依次為：四妙散846次(21.41%)，身痛逐瘀湯518次(13.11%)，宣痹湯355次(8.98%)，獨活寄生湯334次(8.45%)，桃紅四物湯277次(7.01%)，二陳湯174次(4.40%)，防風湯101次(2.56%)，其他合計347次(34.08%)。應用中藥湯劑時間最短者為4 d，最長者52個月，應用中藥湯劑時間為(11.82±12.67)個月。應用頻次較高的四妙散有健脾清熱化濕之功，身痛逐瘀湯有祛瘀通絡，除濕止痛之用。

2.1.3各暴露組健脾化濕通絡藥應用頻次隨訪成功的1468例類風濕關節炎患者應用健脾藥共3528次，其中非暴露組439次，低暴露組383次，中暴露組450次，高暴露組2256次；祛風濕藥共1350次，其中非暴露組180次，低暴露組155次，中暴露組193次，高暴露組882次；活血通絡藥共3289次，其中非暴露組410次，低暴露組360次，中暴露組422次，高暴露組2097次。

2.2終點事件與健脾化濕通絡方藥治療的相關性

2.2.1終點事件的發生情況隨訪患者中終點事件共發生80例，其中再發入院共43例，關節外病變共18例，手術治療共10例，全因死亡共9例。非暴露組終點事件共發生37例，再發入院21例，關節外病變7例，手術治療4例，全因死亡5例；低暴露組終點事件共發生21例，再發入院10例，關節外病變5例，手術治療3例，全因死亡3例；中暴露組終點事件共發生14例，再發入院6例，關節外病變4例，手術治療3例，全因死亡1例；高暴露組終點事件共發生8例，再發入院6例，關節外病變2例，手術治療0例，全因死亡0例。結果顯示，暴露強度越高，終點事件的例數越少。

2.2.2終點事件的比較檢驗采用χ2檢驗分析“性別”“年齡”“暴露強度”等因素與終點事件的差異性，見表1。“性別”“年齡”因素與終點事件之間差異無統計學意義(P>0.05)，“暴露強度”因素與終點事件之間差異有統計學意義(P<0.01)。

表1　類風濕關節炎患者終點事件的單因素分析

2.2.3多因素logistic 回歸分析 以本研究資料為樣本，以有無發生終點事件為應變量(賦值未發生、發生分別為0、1)，以前述單因素分析中P<0.10的指標/因素為自變量(賦值見下表)，建立非條件logistic回歸模型。回歸過程采用后退法，設定α退出=0.05，以進行自變量的選擇和剔除。回歸結果列于下表。由其見：“暴露強度”“茯苓”“川芎”“新風膠囊”等因素均被保留入回歸方程中(均P<0.05)，OR值在1.095～2.109之間，提示其可能為類風濕關節炎終點事件危險影響因素。其中“川芎”因素OR值最大，為2.109。見表2。說明健脾化濕通絡方藥不僅能減少RA患者終點事件的發生，而且能隨著服藥時間的延長而降低終點事件發生的可能性。

表2　類風濕關節炎患者終點事件的logistic 回歸分析

3　討論

類風濕關節炎(RA)是臨床常見的以晨僵、關節腫脹、游走性疼痛為表現的自身免疫性疾病，長期不愈者可發生關節畸形、全身重要器官病變，嚴重影響患者的生活質量[9-10]。中醫古代并無RA病名，但依據RA的臨床表現，可歸結為中醫“痹證”范疇。本病的發病，由“內外合邪”而致。“脾虛濕盛”為其內因，六淫之“風寒濕”為其外因。脾既為生化氣血之本，又為助生痰濕之源。則脾虛者，氣血生化不足，而痰濕助生有余。RA之發病，亦離不開外邪的“助攻”。正虛之體，不耐外來風寒濕之淫邪侵襲而發病。病邪長久不去，郁積體內而發為瘀血。故治療RA當先健脾，以斬生濕之根。同時化濕祛瘀通絡，以緩其癥[11]。曹云祥等[12]實驗研究健脾化濕通絡藥治療RA患者30例，治療組與對照組在治療期間均未發現明顯不良反應，治療組總有效率高于對照組(P<0.05)，同時可改善RA患者的心功能。劉健等[13]研究表明健脾化濕通絡藥治療RA患者20例，治愈1例，顯效 15例，有效2例，總有效率90.0%，與治療組相比較，差異有統計學意義(P<0.05)。結果顯示健脾化濕通絡藥即可緩解RA患者關節局部疼痛,又可降低活動期炎性指標,同時還可改善RA患者肺功能。由此可知，健脾化濕通絡方藥治療類風濕關節炎較西醫治療具有優勢性。

本隊列研究表明，長期服用健脾化濕通絡藥可降低RA患者終點事件的發生情況，表1統計結果顯示，“暴露強度”因素與終點事件之間差異有統計學意義(P<0.01)。表2中，logistic 回歸分析結果說明隨著服藥時間的延長，終點事件的發生減少。隨訪期間口服中成藥應用最多的為新風膠囊(14.22%)。新風膠囊是安徽省中醫院的醫院制劑(皖藥制 Z20050062)，該中成藥由黃芪、薏苡仁、雷公藤、蜈蚣四味組成，有健脾益氣、化濕除痹、增強免疫力、活血通絡的作用[14]。團隊前期大量臨床研究證實新風膠囊對RA的治療有顯著療效，毒副作用較低，為臨床上較理想的一種治療類風濕關節炎的中成藥物，目前被公眾認可[15]。黃傳兵等[16]實驗表明新風膠囊可改善RA患者的臨床癥狀及體征。中藥湯劑應用最多的是四妙散(21.41%)、身痛逐瘀湯(13.11%)。四妙散由黃柏、蒼術、牛膝、薏苡仁四藥組成，其中黃柏清熱利濕，蒼術燥濕健脾，薏苡仁健脾利濕，牛膝滋補肝腎，共達健脾化濕之效。身痛逐瘀湯重用桃仁、紅花，發揮活血、化瘀之效，配伍秦艽、羌活以祛風除濕、止痹痛，佐用地龍，以增活血通絡之效。調查研究發現，茯苓、川芎及中成藥新風膠囊等健脾化濕通絡方藥可減少終點事件的發生。隨訪成功1468例患者，有1071例患者服用了健脾化濕通絡藥，其中服用時間≥28 d者有918例，占62.53%，與預期值還有一定差距。現階段，中醫藥治療尚缺乏循證醫學證據證明其療效，公眾不能完全信服其療效結果，為后期的治療帶來不便。

隊列研究是現階段較為重要的流行病學研究方法，具有較強論證研究結果因果關系的能力，結果真實可靠[17]。隊列研究作為位居第二的評價臨床研究療效證據的研究方法，其在中醫藥療效評價過程中的作用日益突顯[18]。暴露的定義和測量是隊列研究在評價療效過程中的關鍵環節[19]。為追求數據的真實和全面，共檢索出2700余例病例，經嚴謹設計、嚴格篩選、事件確認、方藥回查等，最終確定病例1812例。雖然采用嚴格的納入、排除標準和規范隨訪者的隨訪術語等措施，但由于隨訪條件的限制，失訪偏倚仍不可避免，因此，希冀后期研究者可彌補本研究中的不足，為后期指導臨床提供更有力的證據。