PD—1/PD—L1抑制劑在晚期胃癌治療中的臨床應用進展

石磊 賈秋紅 劉福建

摘 要 胃癌是一種臨床常見惡性腫瘤，具有較強的轉移、浸潤能力，患者預后普遍較差。當前，隨著醫療科技的飛速發展，該病的手術治療效果有了顯著提高，放療、化療等輔助性治療也取得了相應的進展，但是上述治療手段對于晚期胃癌的治療效果一般。程序性死亡受體-1（PD-1）/程序性死亡配體-1（PD-L1）免疫靶點治療對腫瘤細胞的轉移具有良好的抑制效果，增強T細胞的活性，起到免疫殺傷腫瘤細胞的作用。本文主要針對PD-1/PD-L1抑制劑在晚期胃癌治療中的應用效果展開綜述。

關鍵詞 PD-1/PD-L1；胃癌；臨床治療

當前，隨著人們生活環境、飲食結構的不斷變化，胃癌的發生率有了顯著增加的跡象，發病人群有年輕化趨勢，對人們的生命健康、安全均造成了巨大的威脅。幽門螺桿菌傳播、食材的不同、食物儲存方法的不同以及飲食習慣的不同均會導致胃癌的發生出現地域性差異。靶向治療在頭頸部癌、腎癌、肺癌等腫瘤的治療中具有顯著效果，為晚期胃癌的治療提供了一定的參考依據，PD-1/PD-L1對T細胞的活化具有良好的抑制作用，傳遞負性信號，進而阻斷腫瘤的生長、轉移，PD-1/PD-L1成為當前臨床研究的熱點。本文結合自身經驗對PD-1/PD-L1在晚期胃癌治療的具體效果進行了深入分析。

PD-1/PD-L1的抗腫瘤效應

腫瘤的生長與自身分泌的部分細胞因子有著極為密切的聯系，可通過部分信號通路逃避免疫調控和監視，進而促使機體免疫耐受腫瘤細胞，加快了腫瘤的生長速度。PD-1屬于免疫抑制分子的一種，與PD-L1、PD-L2會發生相互作用，加快T細胞的凋亡，促使腫瘤細胞逃離了機體對其免疫調控。PD-L1可在正常的活化血管內皮細胞、自然殺傷細胞、單核巨噬細胞、DC細胞、B細胞、T細胞中正常表達。在腎細胞癌、胰腺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、惡性黑色素癌、肺癌等腫瘤細胞表面均可檢測到PD-L1，臨床研究發現癌組織中的PD-L1水平顯著高于正常組織的。阻斷該通路，促使T細胞活化，將殺傷腫瘤細胞作為胃癌新的一個免疫治療方向。PD-1/PD-L1信號通路以及在胃癌治療中的應用

當前，隨著臨床對胃癌表觀遺傳學、異質性、生物分子等的不斷研究，將免疫調控靶點、胃癌分子亞型作為靶點，明確可獲益的胃癌人群的臨床特點，對PD-1/PD-L1抑制劑的研究成為當前臨床的重點和特點。當前臨床治療晚期胃癌的PD-L1通路抑制劑為Avelumab、Atezolizumab，PD-1通路抑制劑為Pembrolizumab、Nivolumab，其中Pembrolizumab具有較高的親和力，現已被用于治療無法手術切除或者晚期治療無效的黑色素瘤，Nivolumab屬于抗PD-1的一種單克隆藥物，僅僅是作為二三線治療藥物而被研發，主要是用于二線治療中，Pembrolizumab與Nivolumab在臨床治療方面極為相似，Nivolumab當前已在日本上市。CTLA-4抑制劑為pilimumb、Tremelimumab等。

PD-1由268個氨基酸組成，屬于I型跨膜糖蛋，包括胞質區、疏水跨膜區、胞外域3部分，胞外域是IgV樣結構域，可引起表達PD-L2、PD-L1的細胞出現免疫耐受，PD-1具有PD-L1、PD-L2兩個受體，PD-1表達在CD8以及CD4的胸腺細胞中，并且會誘導表達于CD8+以及CD4+的樹突細胞、自然殺傷細胞、單核細胞、B細胞以及T細胞等，PD-1、PD-L1之間的相互作用對于T細胞的抑制起到了一種主導性作用，突出表現在腫瘤的微環境中，即為免疫細胞在腫瘤微環境中具有一定的免疫抑制作用，可以表達在活化的NK細胞和B細胞上。mRNA、PD-L1廣泛表達于患人體正常的器官、組織中，正常情況下，是PD-1的第2個受體，在表達類型方面具有一定的局限性，主要表達在肥大細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞上，PD-L1會大量表達于多種腫瘤細胞的細胞膜上，例如間充質干細胞、上皮細胞、肝細胞、肌細胞、胰島細胞、血管內盤細胞以及胎盤細胞等，同時在肥大細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、T細胞以及B細胞上均有免疫表達，在感染或者慢性炎癥的情況下，可對自身免疫系統的攻擊形成一定的保護，并上調PD-L1，PD-L1上調之后會結合T細胞上的PD-1，進而導致T細胞衰竭。在直腸癌、卵巢癌、胸腺癌、非小細胞肺癌、腎細胞、黑色素瘤等諸多的實體腫瘤中，均可表達PD-L1，導致腫瘤微環境出現免疫抑制功效，避免了T細胞的溶解性，進而起到了免疫護盾的效果。在大多數的腫瘤中，PD-L1多表達于腫瘤病灶，而不是轉移灶中，說明PD-L1會選擇性地在腫瘤組織中表達，并且與腫瘤的微環境有著極為密切的聯系。PD-1/PD-L1在腫瘤的微環境中，相互作用對淋巴細胞的增殖、活化等具有良好的抑制作用，加快抗原特異性T細胞的凋亡，促使CD4+細胞分化于Foxp3+調節性T細胞，起到免疫調控的作用，進而引發T細胞出現功能障礙，對T細胞的功能抑制并調節，同時抑制DCs，起到免疫調節作用。PD-1/PD-L1具有免疫負性調控機制，究其原因，可能與PD-L1與PD-1結合之后，PD-1胞質區中的絡氨酸會出現磷酸化，磷酸化的ITSM在T細胞中會募集到SHP-1與SHP-2，對于AKt的激活以及PI3K具有一定的阻斷效果，進而起到抑制IL-2（細胞因子）、糖代謝的生成、分泌，同時對CD3、ZAP-70的信號連接也具有一定的抑制效果，進而達到阻斷T細胞活化的效果，PD-1以及PD-L1在胃癌中的表達均顯著較癌旁正常組織的高。

在腫瘤細胞免疫中，腫瘤細胞會形成、釋放腫瘤抗原，DCs捕獲，且通過MHC中的MHC I、Ⅱ類分子與抗原結合，相互作用，對腫瘤細胞進行識別、殺傷。雖然在正常的組織中，PD-L1會防止炎癥的進一步擴散，對組織損傷的區域具有一定的限制，在維持人體免疫耐受以及保護性免疫具有極為重要的作用，PD-L1在腫瘤的微環境中會表達上調，在PD-1與腫瘤之間的相互作用下，效應免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷遭到了一定的阻礙，而作為一種負反饋調節機制，它對腫瘤的免疫起到一定的抑制效果，進而導致腫瘤免疫逃逸。

PD-1/PD-L1在逆轉轉移性、晚期腫瘤患者病情的發展以及提高患者存活率方面具有顯著的效果，PD-L1通路抑制劑常見的不良反應有嘔吐、轉氨酶升高、惡心、乏力等，安全性相對較高，在治療晚期胃癌方面的效果值得期待。治療效果持久，且不良反應相對較低，對不同類型的腫瘤均具有良好的治療效果，與其他的抗腫瘤治療具有一定的區別，效果獨特。PD-1/PD-L1單克隆抗體目前已經在乳腺癌、食管癌、胃癌、肝細胞癌、膽管癌、胰腺癌、結直腸癌、前列腺癌、腎細胞癌、膀胱上皮細胞癌、膠質母細胞癌、頭頸部鱗狀細胞癌、非小細胞癌、細胞黑色素瘤等多種實體瘤方面經過臨床試驗，均取得了獨特的效果，明顯提高了患者的生存率，延長了其生存時間。

總結與展望

標準化療方案在晚期胃癌的治療中仍然有待進一步研究，根據腫瘤血管的免疫調節、信號傳導、生物調節、表觀遺傳、血管生成等方面的靶向治療在不斷地的探索中。PD-1/PD-L1在晚期胃癌的治療中，患者的生存率有了一定的提高，根據腫瘤生長的微環境進行調控，采用多種途徑綜合治療，最大限度地改善患者預后，可為晚期胃癌患者的治療帶來福音。