海南地區120例類鼻疽病臨床分型及特點

謝 甜， 王旭明， 王 敏， 黃奕江

類鼻疽病是由類鼻疽伯克霍爾德菌（Burkholderia pseudomallei） 所致的人畜共患病[1]，主要分布在熱帶和亞熱帶地區如我國海南省環島周邊地帶、廣東省雷州半島[2]和澳大利亞北部及泰國東北部等[3]。類鼻疽病的臨床表現復雜多變，有“似百樣病”之稱，有文獻將該病分為急性型、亞急性型、慢性型和亞臨床型[4]。也有將其分為多感染灶的膿毒癥、局限感染的膿毒癥、血培養陰性的局限性感染、無局灶感染性膿毒癥4種類型[5]。國內既往針對類鼻疽病的回顧性分析主要是總結患者年齡、合并疾病、病死率、復發率、耐藥率等整體特征。本文收集海南省人民醫院2010－2016年住院確診為類鼻疽伯克霍爾德菌感染病例，按臨床特點分為急性型、亞急性型、慢性型，并分別總結總體特征和各型特點如下。

1 材料與方法

1.1 材料來源

收集本院2010年1月－2016年10月住院期間確診的類鼻疽病患者作為研究對象，納入標準為經血、痰、尿、胸水、心包積液、膿液及分泌物、外科手術標本等體液及組織培養出類鼻疽伯克霍爾德菌，并經過抗生素治療（依據藥敏結果先靜脈使用頭孢他啶、亞胺培南或美羅培南，后續口服甲氧芐啶-磺胺甲唑）及相應對癥治療的患者。包括患者的臨床資料、出院后電話隨訪，隨訪時間為出院后1～2年，主要為出院后1年內復發情況。

1.2 細菌培養和藥敏試驗

分離菌的血培養基選用上海奧普生物制藥有限公司生產的奧淼雙相血培養瓶，細菌分離采用羊血平皿和巧克力平皿，細菌鑒定使用法國生物梅里埃VITEK-32全自動微生物分析儀，藥敏試驗按美國臨床和實驗室標準化協會（CLSI）推薦的微量肉湯法進行，結果判定參照CLSI抗菌藥物敏感性試驗執行標準。

1.3 分組

將患者按照發病時間、嚴重程度、病變部位分為3組：①急性型，指入院時病程2周以內，符合以下2項及2項以上體征：體溫＞38 ℃或＜36℃；心率＞90次/min；呼吸頻率＞20 次/min或動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）＜32 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；外周血白細胞計數＞12.0×109/L或＜4.0×109/L，或未熟粒細胞比率＞0.10。②亞急性型，指入院時病程2～4周，主要表現為肺部感染、骨關節感染、泌尿系感染。③慢性型，指病程4周及以上，無發熱等明顯臨床癥狀，查體或輔助檢查發現淺深臟器膿腫為主要表現。

1.4 統計學方法

分別統計3組臨床類型患者的發病年齡、病死率、復發率、合并基礎疾病及治療依從性情況，各組間數據比較應用SPSS11.0軟件進行檢驗統計分析。3組間差異比較采用Fisher's Exact Test，P＜0.05為差異有統計學意義。兩兩比較采用χ2檢驗，經校正檢驗水準后P＜0.016 7為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 流行病學特征

共納入患者120例，其中男105例，女15例，年齡9～74歲，平均50.8歲，漢族115例，黎族5例。農民80例占66.7%（80/120），建筑業9例，畜牧養殖業5例，其他行業26例占21.7%（26/120）。首診入院科室為感染科27例，呼吸內科14例，內分泌科12例，燒傷與皮膚修復外科11例，急診內科病房10例，耳鼻咽喉頭頸外科7例，其他科室39例。入院到第1次得到培養陽性結果的時間為2～10 d（平均4.6 d），住院時間為2～78 d（平均21.4 d）?；颊咧饕植加诤Ｄ蠉u沿海市縣，其中位于海南省西部的東方市占23.3%（28/120），北部的?？谑姓?6.7%（20/120）。死亡患者17例，其中12例為住院過程中死亡，5例因病情危重放棄治療自動出院，后隨訪結果為出院后24～96 h內死亡，視同為因本病死亡。120株細菌分別培養自血液、痰液、心包積液、胸腔積液、尿、膿液、胎盤、外科手術標本。藥敏試驗結果中8株對磺胺類耐藥，1株對頭孢他啶耐藥；對亞胺培南均敏感。

2.2 臨床經過

120例患者中亞急性型組83例，慢性型組18例，急性型組19例。①急性型病死率最高，發病年齡以40～60歲為主，合并糖尿病、肝硬化、慢性腎功能不全、使用激素或免疫抑制劑等基礎疾病比例最高，該組中73.8%（14/19）患者合并有糖尿病，臨床表現主要為發熱、氣促、意識障礙、膿毒性休克。②亞急性型最為常見，主要表現為發熱、咳嗽、咯痰、骨關節疼痛紅腫、腹痛、腰痛、皮膚軟組織潰瘍感染等，其中表現為肺部感染者影像學表現以肺部斑片實變影、胸腔積液、肺部空洞為主。③慢性型平均年齡較輕，合并基礎疾病比例最低，主要表現為頸部、耳周、腮腺、睪丸、肝脾膿腫，病程較長，主要于體檢時發現，但病原菌清除治療依從性較低。

2.3 統計學分析

3組患者的平均年齡分布見表1。Fisher's Exact Test：P=0.003，＜0.05，差異有統計學意義。3組年齡分布比較，經兩兩比較得出（校正的檢驗水準為α=0.05/3=0.016 7）：亞急性組與慢性組，P=0.019，兩組年齡分布差異無統計學意義；亞急性組與急性組，P=0.036，兩組年齡分布差異無統計學意義；慢性組與急性組，P=0.008，兩組年齡分布差異有統計學意義，慢性組年齡偏低，急性組年齡偏高 。

表1 各組間年齡分布情況Table 1 Age distribution in terms of disease onset

3組患者的病死率及合并基礎疾病情況見表2。Fisher's Exact Test：P＜0.001差異具有統計學意義。3組病死率比較：亞急性組與慢性組，χ2=0.586，P=0.444，差異無統計學意義；亞急性組與急性組，χ2=18.680，P＜0.001，差異有統計學意義，急性組患者病死率高于亞急性組；慢性組與急性組：χ2=10.451，P=0.001，差異有統計學意義，急性組高于慢性組。

Fisher's Exact Test：P=0.004，差異具有統計學意義。3組合并癥發生率不同或不全相同，經兩兩比較得出，卡方檢驗 （校正的檢驗水準為α=0.05/3=0.016 7）：亞急性組與慢性組，χ2=9.236P=0.002，兩組差異具有統計學意義，亞急性組高于慢性組；亞急性組與急性組，χ2=0.001，P=1.000，兩組差異無統計學意義；慢性組與急性組，χ2=6.414，P=0.011，差異有統計學意義，急性組高于慢性組。

表2 各組間病死率及合并基礎疾病比例Table 2 Mortality and comorbidities of patients in terms of disease type

3組患者的疾病復發及治療依從性見表3。Kruskal Wallis H Test：χ2=0.531，P=0.767， 3組復發率差異無統計學意義。3組治療依從性的差異有統計學意義。經兩兩比較得出（校正的檢驗水準為α=0.05/3=0.016 7）：亞急性組與慢性組，χ2=10.072，P=0.002，差異有統計學意義，亞急性組依從性高于慢性組；亞急性組與急性組，χ2=0.000，P=1.000，兩組依從性差異無統計學意義；慢性組與急性組：χ2=2.320，P=0.128，兩組依從性差異無統計學意義。

表3 各組復發及治療依從性情況Table 3 Treatment compliance and relapse of melioidosis in terms of disease type

3 討論

類鼻疽伯克霍爾德菌是人類鼻疽病的致病原，該細菌進入機體后聚集在脾、肝和局部淋巴結，被天然免疫細胞如巨噬細胞、中性粒細胞攝取、呈遞抗原。類鼻疽伯克霍爾德菌能通過一系列逃逸機制阻止內吞體與溶酶體的融合以及吞噬體的化學修飾，將巨噬細胞、中性粒細胞甚至非吞噬細胞作為復制、生存的環境和營養來源，破壞宿主免疫[6]。類鼻疽伯克霍爾德菌毒力因子及其分泌的外毒素是導致其致病的關鍵[5]。該病主要分布于南北緯20°之間的熱帶和亞熱帶地區[7]，具有高致病性、強抵抗力和氣溶膠傳播的特性，可作為潛在的生物武器，被WHO 列為B類生物恐怖劑，對公共衛生安全造成巨大潛在威脅[1]。隨著人口流動遷徙，我國已有青海、重慶等地先后報道輸入性類鼻疽病[8-9]，海南作為國際旅游島吸引了越來越多的游客，而非疫區醫務工作者缺乏對該病的認識，如患者返回居住地發病就醫時容易誤診，因此更需要提高對該病的認識。糖尿病、酗酒、腎臟疾病、惡性腫瘤、類固醇治療等導致免疫功能低下疾病和結核感染都是類鼻疽發病的高危因素[10]。該病臨床表現多樣，病情進展迅速，病死率和復發率高，主要表現為急性型、亞急性型、慢性型及亞臨床型，最主要的死亡原因是嚴重膿毒血癥及由此導致的臟器功能衰竭[11]。Raja等[12]報道類鼻疽病臨床表現以局限性感染和暴發性膿毒癥為主。局限性類鼻疽病可表現為急性化膿性病變、淺深部膿腫、心包炎、骨關節炎、前列腺膿腫等。暴發性膿毒癥類鼻疽病臨床表現與其他革蘭陰性菌膿毒癥相似，盡管使用有效的抗生素，病死率仍高達40%～75%。不同國家和地區的類鼻疽病發病部位差別顯著，澳大利亞常見泌尿生殖系統感染，前列腺膿腫的比例高達18%，泰國鮮見報道；化膿性腮腺炎在泰國兒童類鼻疽病中的發生率高達30%～40%，而澳大利亞未見報道；中樞神經系統類鼻疽病在澳大利亞北部較為常見；高達4%，死亡率極高[4]。

針對類鼻疽病的規范化、個體化的抗菌藥物治療方案十分重要，澳大利亞類鼻疽病治療方案分為初期強化治療和后期病原菌清除治療。初期強化治療的一線藥物至少包含頭孢他啶或亞胺培南、美羅培南等，而β內酰胺酶抑制劑（ 阿莫西林-克拉維酸） 則作為二線藥物，靜脈用藥1～2周。如果有化膿性感染并發癥，則延長至6周。病原菌清除治療可采用口服包括甲氧芐啶-磺胺甲唑和阿莫西林-克拉維酸3～6個月[3]。有研究表明，亞胺培南對類鼻疽伯克霍爾德菌的抗菌活性強于美羅培南，強化期治療首選亞胺培南[13]。

海南省是我國類鼻疽病高發地區，本文總結自2010年1月－2016年12月我院確診類鼻疽病的120例患者臨床特點，與鐘有清等[14]報道的結果類似，患者主要來自海南島沿?？h市，主要因沿?？h市惡劣氣候如暴雨、臺風等破壞生態環境打破類鼻疽伯克霍爾德菌的微生態平衡，導致疾病散發，甚至暴發流行。男性、農民及漁業、建筑業工作者、合并糖尿病或肝硬化為高危因素。按其臨床特點分為亞急性組、慢性組、急性組。急性組就診時癥狀主要以意識障礙、呼吸衰竭為主，即便在短期內確診及使用有效抗菌藥物后病死率仍高達52.6%。亞急性組臨床最為常見，表現多樣，為肺部感染、骨關節感染、反復發熱、泌尿道感染等，其中肺部影像學表現包括肺部團塊、斑片實變、空洞形成、胸腔積液，需要與肺癌、肺結核等相鑒別。慢性型組年齡偏低，主要以肝脾膿腫、頸部及耳后膿腫、腮腺膿腫、睪丸膿腫為主。本次收集的病例中無一例前列腺膿腫和中樞神經系統感染，而腮腺膿腫較為常見，這與泰國的報道類似[4]。在針對病原菌清除規律口服甲氧芐啶-磺胺甲唑至少3個月的治療依從性方面，慢性組低于亞急性組，推測可能與該部分患者合并基礎疾病比例低、臨床癥狀不明顯以及就診科室醫師對類鼻疽病的認識不夠有關。盡管病死率較低，但一旦宿主出現免疫功能下降，可能出現急性膿毒癥甚至危及生命，增加患者及社會的醫療負擔，該組患者主要就診于耳鼻喉咽喉頭頸外科、肝膽外科、泌尿外科等，因此以上科室醫務工作者需加強對類鼻疽病的認識。

國外報道的類鼻疽病中的亞臨床型患者定義為無明顯臨床癥狀或影像學檢查異常，而僅在血液或其他體液培養陽性，由于本文納入的病例均有臨床癥狀或檢查異常，因此本組120例住院患者中無亞臨床型，是不足之處。該型患者主要分布于疫區有基礎疾病的人群中，致病菌量少、毒力弱或宿主免疫功能正常是其不發病的主要原因，但一旦出現宿主免疫功能低下，則可能出現各種臨床癥狀，因此，需要針對疫區高危人群進行篩查、治療和隨訪監測，將其納入類鼻疽病的長期管理。總體來說，類鼻疽病是熱帶亞熱帶地區的常見病及多發病，急性型患者年齡偏高、病死率偏高，亞急性型臨床最為常見，慢性型平均年齡較輕、合并基礎疾病比例最低，但病原菌清除治療依從性較低。應加強對各臨床類型的認識，提高對該病的診治水平，進而降低病死率及復發率。