乙肝相關(guān)肝癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)再切除的生存研究*

朱海濤，劉哲豪

（貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 肝膽外科，貴州 貴陽 550001）

肝癌居腫瘤死亡率的第3位[1-2]。肝癌切除術(shù)后的復(fù)發(fā)率高，從術(shù)后3年約50%增長到術(shù)后5年＞70%[3-5]。其原因可能為肝內(nèi)轉(zhuǎn)移和腫瘤多中心起源[3]。肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)以1年為界，分為早期和晚期復(fù)發(fā)[6]。再切除是改善肝癌復(fù)發(fā)患者生存最重要的治療方式之一[7]。但早期和晚期復(fù)發(fā)患者再切除術(shù)后生存的差異尚未見報道。本研究擬通過回顧性分析貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收治的35例乙肝相關(guān)肝癌患者的資料，分析早期與晚期復(fù)發(fā)后再切除患者的生存差異。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2005年3月-2009年8月貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收治的35例乙肝相關(guān)肝癌患者的資料。其中，男性26例，女性9例；年齡28～72歲；早期復(fù)發(fā)17例；晚期復(fù)發(fā)18例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①乙肝相關(guān)肝癌患者；②無非肝癌所致死亡；③手術(shù)前后未行肝動脈化療栓塞治療；④術(shù)中行肝切除術(shù)，未行5-氟尿嘧啶緩釋劑等治療；⑤術(shù)前肝功能Child-Pugh A級；⑥乙型肝炎E抗原陰性；⑦HBV-DNA＜1 000 IU/ml。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并丙肝等其他肝病；②有肝門及其他淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；③有肉眼或鏡下癌栓；④術(shù)后3個月內(nèi)復(fù)發(fā)。

1.2 隨訪

隨訪時間截止2014年10月，平均隨訪時間24.0個月。患者每次隨訪時檢測甲胎蛋白（alpha-fetal protein, AFP）、超聲、胸片。當(dāng)懷疑患者肝癌復(fù)發(fā)時，進(jìn)一步做CT或MRI檢查，明確復(fù)發(fā)后再次行肝切除術(shù)。術(shù)后病理診斷為肝細(xì)胞癌，再次確診肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，比較用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法；計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)；Kaplane-Meier法繪制生存曲線，比較用Logrank χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 早期與晚期復(fù)發(fā)患者的臨床資料比較

早期與晚期復(fù)發(fā)患者在年齡、性別、AFP、腫瘤大小、巴塞羅那分期（Barcelona clinic liver cancer, BCLC）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見附表。

2.2 早期與晚期復(fù)發(fā)患者首次切除術(shù)后的生存率比較

采用Kaplane-Meier法繪制早期和晚期復(fù)發(fā)患者首次切除術(shù)后的生存曲線，兩組患者首次切除術(shù)后的生存率比較，經(jīng)Log-rank χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.337，P=0.037），晚期復(fù)發(fā)患者首次切除術(shù)后的生存率高于早期復(fù)發(fā)患者。見圖1。

2.3 早期與晚期復(fù)發(fā)患者再次術(shù)后的生存率比較

采用Kaplane-Meier法繪制早期與晚期復(fù)發(fā)患者再次術(shù)后的生存曲線，兩組患者再切除術(shù)后的生存率比較，經(jīng)Log-rank χ2檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.585，P=0.446）。見圖 2。

附表 早期與晚期復(fù)發(fā)患者的臨床資料比較

圖1 早期與晚期復(fù)發(fā)患者首次切除術(shù)后的生存曲線

圖2 早期與晚期復(fù)發(fā)患者再次術(shù)后的生存曲線

3 討論

肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)是肝癌患者預(yù)后差的重要因素之一，而再切除無疑是改善患者生存最重要的治療方式之一。POON等[8]在對246例肝癌切除術(shù)后的隨訪中發(fā)現(xiàn),肝切除術(shù)后1年是區(qū)分術(shù)后肝內(nèi)復(fù)發(fā)患者預(yù)后差異最顯著的時間點(diǎn)。SHIMADA等[9]在對159例乙肝、丙肝相關(guān)肝癌患者切除術(shù)后的隨訪研究中也有類似發(fā)現(xiàn)。因此，將術(shù)后≤1年和＞1年分為早期和晚期復(fù)發(fā)[8]。POON等[8]還發(fā)現(xiàn)，肝癌切除術(shù)后的早期復(fù)發(fā)一般是源于原發(fā)瘤的肝內(nèi)播散灶，而晚期復(fù)發(fā)則取決于殘余肝的狀態(tài)，而不是原發(fā)瘤的因素。因此，晚期復(fù)發(fā)一般認(rèn)為是多中心起源的腫瘤，而早期與晚期復(fù)發(fā)患者再切除術(shù)后預(yù)后的差異卻未見報道。本研究分析發(fā)現(xiàn)，晚期復(fù)發(fā)患者首次手術(shù)切除后生存率優(yōu)于早期復(fù)發(fā)患者，而兩組復(fù)發(fā)再切除的生存率無差異。

很多研究證明了肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)行再切除的安全性及有效性[10-11]。本研究發(fā)現(xiàn)，晚期復(fù)發(fā)患者首次切除術(shù)后的生存率高于早期復(fù)發(fā)患者，而兩者再切除術(shù)后的生存率無差異。肝癌切除術(shù)后的早期復(fù)發(fā)一般說明這類腫瘤具有更高的惡性程度及更差的預(yù)后[12-16]。SHAH[15]和KOBAYASHI等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，無論在乙肝、丙肝、酒精相關(guān)，還是在非乙肝、丙肝相關(guān)的肝癌切除術(shù)后，早期復(fù)發(fā)患者的生存率都差于晚期復(fù)發(fā)患者，該研究結(jié)果與本實(shí)驗(yàn)一致。但以往研究并未分析再切除后早期與晚期復(fù)發(fā)患者生存率的差異[15，17]。早期復(fù)發(fā)往往認(rèn)為是由肝癌的肝內(nèi)播散灶所致，而晚期復(fù)發(fā)則認(rèn)為是多中心起源的腫瘤[8，18]。但是實(shí)際上要嚴(yán)格區(qū)分復(fù)發(fā)的具體原因是由于肝內(nèi)播散灶所致，還是多中心起源是很困難的[16]。本研究發(fā)現(xiàn)，盡管不同肝癌患者在肝癌切除術(shù)后至復(fù)發(fā)的時間可能有差異，但是一旦復(fù)發(fā)再行切除，其生存率并無顯著差異，提示肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)的腫瘤與原來的腫瘤相比，其生物學(xué)行為發(fā)生了一定的改變。CHOI等[19]通過轉(zhuǎn)錄組分析發(fā)現(xiàn)，相較于原發(fā)腫瘤而言，復(fù)發(fā)腫瘤通過發(fā)生復(fù)發(fā)相關(guān)突變，以及一些轉(zhuǎn)錄組水平的表達(dá)變化，而獲得更具侵襲性的表型。這可能提示因?yàn)閺?fù)發(fā)腫瘤有更具侵襲性轉(zhuǎn)變的傾向。因此，原來惡性程度不同的肝細(xì)胞癌復(fù)發(fā)后，其惡性程度可能趨向一致。

本研究所涵蓋的病例資料僅為本院一段時間內(nèi)的病例，故病例數(shù)較少，且為回顧性研究，因此尚有待多中心、大樣本的隨機(jī)對照研究進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，晚期復(fù)發(fā)肝細(xì)胞癌患者生存率優(yōu)于早期復(fù)發(fā)患者，但兩者復(fù)發(fā)再切除的生存率無差異。