GnRH-a降調節(jié)人工周期凍融胚胎移植后不同黃體支持方案對妊娠結局的影響

張京婷，師娟子，劉珊

(西安醫(yī)學院 西北婦女兒童醫(yī)院，西安 710003)

凍融胚胎移植(frozen-thawed embryo transfer，F(xiàn)ET)是輔助生殖技術的重要組成部分之一，尤其是隨著玻璃化冷凍技術的提高，F(xiàn)ET不僅可以提高累積妊娠率，還可降低卵巢過度刺激綜合征的發(fā)生，因此在臨床上已得到廣泛應用。采用促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)降調節(jié)人工周期準備內膜，具有改善盆腔免疫內環(huán)境、增加子宮內膜容受性、降低過高黃體生成素(LH)對“種植窗”及胚胎著床的不利影響等優(yōu)點[1]。但在GnRH-a降調節(jié)人工周期中，由于患者無自身黃體生成，因此子宮內膜的準備及早期妊娠的維持完全依賴于外源性激素的供給，故在GnRH-a降調節(jié)人工周期中給予合適的黃體支持尤為重要。目前，黃體支持方案尚無統(tǒng)一的標準，不同生殖中心的不同患者，黃體支持的藥物劑型、劑量、給藥途徑及用藥時間等不盡相同[2-3]。國內外對移植后黃體支持的文章較多，主要集中在自然周期和人工周期，但是GnRH-a降調節(jié)人工周期后不同黃體支持的研究較少。本研究旨在探討GnRH-a人工周期FET移植后不同黃體支持方案對妊娠結局的影響，以尋求更合理的黃體支持方案，獲得更好的妊娠結局。

資料與方法

一、研究對象

回顧性分析2018年10月至2019年10月西北婦女兒童醫(yī)院生殖中心進行GnRH-a人工周期FET的746例不孕癥患者。納入標準：(1)年齡<40歲；(2)GnRH-a人工周期準備內膜；(3)移植1～2個囊胚；(4)患者臨床資料完整。排除標準：(1)子宮畸形(單角子宮和縱隔子宮等)；(2)子宮器質性疾病(宮腔粘連、子宮肌瘤和子宮內膜息肉等)；(3)一方或者雙方染色體異常；(4)嚴重的全身性疾病。

根據黃體支持用藥不同分為3組：黃體酮注射液+地屈孕酮組(A組，n=332)、黃體酮軟膠囊+地屈孕酮組(B組，n=199)和黃體酮陰道緩釋凝膠+地屈孕酮組(C組，n=215)。

二、研究方法

1.內膜準備及轉化：月經第2～5天皮下注射3.75 mg GnRH-a(達菲林，博福-益普生，法國)，注射后28～30 d給予戊酸雌二醇(補佳樂，拜耳，德國)6 mg/d，口服，7～10 d后行陰道B超檢查，根據子宮內膜厚度決定是否添加17-β雌二醇(芬嗎通，蘇威，荷蘭)，當子宮內膜厚度≥8 mm時，開始給予黃體酮注射液20 mg 次/d 1 d，40 mg次/d 2 d，60 mg次/d 3 d，共6 d進行內膜轉化。

2.FET及黃體支持：在內膜轉化第6天移植1～2枚囊胚。移植囊胚后進行黃體支持。黃體支持給藥方式：A組：黃體酮注射液60 mg/d+地屈孕酮20 mg/d；B組：黃體酮軟膠囊600 mg/d+地屈孕酮20 mg/d；C組：黃體酮陰道緩釋凝膠90 mg/d+地屈孕酮20 mg/d。

3.妊娠判定：移植后12 d查血HCG，血HCG<50 U/L停止黃體支持；若血 HCG≥50 U/L(HCG陽性)繼續(xù)原量黃體支持至孕10周后逐漸減量停藥；移植后第28天經陰道超聲見宮內孕囊者定義為臨床妊娠；妊娠12周之內發(fā)生的妊娠丟失為早期流產。

4.觀察指標：(1)患者的一般情況：年齡、不孕年限、體重指數(BMI)、轉化日內膜厚度、移植胚胎數。(2)妊娠結局：種植率、臨床妊娠率、多胎率、異位妊娠率、早期流產率、活產率。種植率=種植胚胎數/移植胚胎數×100%，臨床妊娠率=臨床妊娠數/移植周期數×100%，多胎率=多胎妊娠數/臨床妊娠數×100%，異位妊娠率=異位妊娠數/臨床妊娠數×100%，早期流產率=早期流產數/臨床妊娠數×100%；活產率=活胎數/移植周期數×100%；經陰道分娩率=經陰道分娩數/總分娩數×100%；剖宮產率=剖宮產數/總分娩數×100%。

三、統(tǒng)計學方法

結 果

一、3組患者的一般情況

3組患者的平均年齡、不孕年限、體重指數、轉化日內膜厚度、移植胚胎數等比較，均無顯著性差異(P>0.05)(表1)。

表1 三組患者基礎情況

二、3組的妊娠結局

A、B、C 3組的種植率、臨床妊娠率、多胎率、異位妊娠率、早期流產率、活產率比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表2)。

表2 三組患者的妊娠結局(%)

三、3組患者分娩情況和新生兒出生體重

3組孕婦的雙胎率分別為A組11.86%(23/194)、B組9.35%(10/107)、C組12.29%(15/122)，組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；根據單胎和多胎情況分別統(tǒng)計各組的分娩情況和新生兒出生體重，結果表明3組間的分娩情況及新生兒出生體重均無顯著性差異(P>0.05)(表3)。

表3 三組孕婦分娩情況和新生兒出生體重

討 論

FET是對體外受精-胚胎移植(IVF-ET)后剩余的優(yōu)質胚胎或促排卵過程中因各種因素不適合新鮮周期移植的胚胎進行冷凍保存，在移植失敗后或適合條件下再進行解凍移植，在提高累積妊娠率、降低卵巢過度刺激綜合征發(fā)生率、降低異位妊娠風險等方面，展現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢[4]。因此，F(xiàn)ET有逐漸取代新鮮周期移植的趨勢[5]。

影響FET成功的關鍵因素有胚胎質量、內膜容受性及胚胎與內膜同步性三方面，其中內膜因素占三分之二[6]。合適的子宮內膜準備方案，可以提高子宮內膜的容受性、更好的把握子宮種植窗的開放時間、提高胚胎與子宮內膜發(fā)育的同步性，是胚胎成功著床的關鍵因素[7]。GnRH-a降調節(jié)人工周期是先使用GnRH-a對垂體進行降調節(jié)后添加外源性雌孕激素，當子宮內膜達到一定厚度時誘導內膜向分泌期轉化后進行FET。GnRH-a降調節(jié)人工周期的主要適宜人群是子宮內膜異位癥、子宮腺肌癥、多囊卵巢綜合征、不明原因反復種植失敗及其他一些薄型子宮內膜、盆腔手術史、月經期高孕酮等[8]。有研究表明[9-11]對于反復種植失敗的患者，使用GnRH-a降調節(jié)人工周期較其他內膜準備方案可以顯著提高種植率、臨床妊娠率及持續(xù)妊娠率。Niu等[12]對子宮腺肌癥的不孕癥患者進行人工周期和降調節(jié)+人工周期的研究發(fā)現(xiàn)，降調節(jié)+人工周期可顯著改善子宮腺肌病患者的妊娠結局。

在GnRH-a降調節(jié)人工周期中，由于患者無自身黃體生成，因此子宮內膜的準備及早期妊娠的維持完全依賴于外源激素的供給，故在GnRH-a降調節(jié)人工周期中給予合適的黃體支持尤為重要。目前，常用的黃體酮制劑主要包括地屈孕酮片劑、黃體酮針劑、黃體酮緩釋凝膠、黃體酮軟膠囊。口服用藥使用方便，但存在肝臟首過效應，生物利用率低，且部分患者會出現(xiàn)頭暈頭痛、惡心嘔吐、嗜睡等副反應[13]。黃體酮針劑具有價格低廉、吸收快、血藥濃度高等優(yōu)點，但長期注射會引起注射部位疼痛、硬結、紅腫等不適，導致患者依從性較差[14]。陰道給予黃體酮可提高子宮局部孕酮濃度，具有使用方便、局部反應小，疼痛輕、依從性好等優(yōu)點[15]。近年來黃體酮陰道給藥已成為歐美國家首選的黃體支持方式[16]。

Jiang等[17]研究了3 031個周期進行FET后黃體酮針劑和陰道緩釋凝膠黃體支持對妊娠結局的影響，發(fā)現(xiàn)陰道緩釋凝膠較黃體酮針劑能顯著提高著床率和活產率，降低流產率。許科等[18]研究發(fā)現(xiàn)，在人工周期中黃體酮緩釋凝膠較黃體酮針劑的生化妊娠率和臨床妊娠率高，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，但該研究周期數偏少，結論尚需進一步論證。2018年一項Meta分析顯示[19]，雪諾酮、安琪坦等陰道用黃體酮有等效的安全性和有效性。Williams等[20]研究比較了黃體酮針劑、黃體酮緩釋凝膠、黃體酮軟膠囊作為不同黃體支持藥物對臨床妊娠率的影響，結果提示采取任何一組黃體支持藥物對臨床妊娠率都無影響。姚娟等[21]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ET周期中使用黃體酮針劑、黃體酮緩釋凝膠、黃體酮軟膠囊都可獲得一致的妊娠結局。徐芳等[22]研究發(fā)現(xiàn)，在FET周期，不同黃體支持方法均可獲得比較滿意的臨床結局，但黃體酮陰道緩釋凝膠給藥更方便、舒適度更高、價格更貴，與其他方式比較有顯著性差異。

本研究將患有子宮內膜異位癥、子宮腺肌癥、不明原因反復種植失敗等的患者納入其中，然后用GnRH-a充分的降調節(jié)，改善盆腔免疫內環(huán)境、增加子宮內膜容受性后，再外源性的給予雌、孕激素，當子宮內膜達到一定厚度時誘導內膜向分泌期轉化后進行凍融胚胎移植。移植后進行不同的黃體支持，分析不同黃體支持方案對妊娠結局的影響。結果顯示，3組間患者的年齡、不孕年限、體重指數、移植日內膜厚度、移植胚胎數等比較均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)；3組間患者的種植率、臨床妊娠率、異位妊娠率、多胎率、流產率、活產率等差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；3組間分娩情況和新生兒情況比較均無顯著性差異(P>0.05)。結果提示GnRH-a降調節(jié)人工周期FET移植后的3種不同黃體支持方案，在改善種植率、臨床妊娠率、流產率、活產率等方面無顯著性差異。

本研究尚存在不足：(1)未對藥物劑量、起止時間進行比較，可能存在一定的偏倚；(2)系回顧性研究，樣本量少。下一步需擴大樣本量，完善實驗設計，進行隨機對照前瞻性研究，控制混雜因素，更加深入的比較分析。綜上所述，在GnRH-a降調節(jié)人工周期FET移植后的黃體支持無論選擇何種劑型的黃體酮聯(lián)合地屈孕酮，都能取得相似的妊娠結局。因此，臨床上醫(yī)生可以根據患者的接受情況、經濟條件等給予個體化的黃體支持方案。