PCOS患者并發子癇前期的風險因素分析

劉承東，劉德廣，宮藝，常惠，王宇，李建，吳效科*

(1.黑龍江中醫藥大學，哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院，哈爾濱 150040；3.香港中文大學婦產科學系，香港 999077)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是一種育齡期女性常見的內分泌紊亂性疾病，發病率約為6%～10%[1]。PCOS在臨床上以稀發或無排卵、臨床或生化高雄、卵巢多囊樣改變為特征，常合并肥胖和胰島素抵抗，遠期出現代謝綜合征、Ⅱ型糖尿病及心血管疾病等并發癥的風險顯著增加[2]。由于稀發或無排卵，PCOS女性自然妊娠幾率很小。PCOS婦女在促排卵治療成功妊娠后，發生不良妊娠結局的風險也極高，如發生妊娠糖尿病、子癇前期(Preeclampsia，PE)和早產的幾率分別是健康人群的2.8倍、4倍和2倍[3]。

PE是指妊娠20周后，孕婦出現以高血壓、蛋白尿、水腫等為主要臨床表現的妊娠期特有疾病，其發病率為3%～5%[4]，如不及時治療，會出現嚴重的并發癥如子癇、肝破裂、中風、肺水腫或腎功能衰竭等[5]，嚴重危害母嬰安全。據報道PCOS患者發生PE的風險是普通健康人群的3倍[6]。盡管研究表明肥胖和高胰島素血癥與PCOS妊娠婦女并發PE有關[7]，目前仍缺乏關于PCOS妊娠婦女發生PE的相關因素的全面系統研究。本研究通過對PCOSAct(針刺克羅米芬治療多囊卵巢綜合征不孕患者的隨機雙盲安慰劑對照試驗)的高質量數據集進行二次分析，對發生PE的PCOS妊娠婦女進行回顧性研究，探討PCOS患者發生PE的相關危險因素，為建立簡單、有效的監測手段以降低PE發病提供參考，從而改善母胎結局。

一、資料和方法

1.研究對象：患者數據來源于一項多中心、大樣本、隨機對照試驗(針刺克羅米芬治療多囊卵巢綜合征不孕患者的隨機雙盲安慰劑對照試驗，PCOSAct)的201例獲得活產的PCOS女性。根據患者是否發生PE，分為非PE組182例，PE組19例。PCOS診斷采用修訂版2003鹿特丹診斷標準[8]：(1)稀發排卵或無排卵；(2)高雄激素的臨床表現和(或)高雄激素血癥；(3)卵巢多囊改變：超聲提示一側或雙側卵巢直徑2～9 mm的卵泡≥12個，和(或)卵巢體積≥10 ml；(4)3項中(1)項為必備項，并排除其他高雄激素病因，如先天性腎上腺皮質增生、庫欣綜合征、分泌雄激素的腫瘤，即診斷為PCOS。子癇前期診斷標準[9]：妊娠20周后出現收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg，伴有尿蛋白≥0.3 g/24 h，或隨機尿蛋白(+)；或雖無蛋白尿，但合并下列任何一項者：血小板減少(血小板<109/L)，肝功能損害(血清轉氨酶水平為正常值2倍以上)，腎功能損害(血肌酐水平>1.1 mg/dl或為正常值2倍以上)，肺水腫，新發生的中樞神經系統異常或視覺障礙。

本課題經黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院倫理委員會通過，所有納入患者均簽署書面知情同意書，并授權使用不記名的病例資料。

2.分析指標：對針刺克羅米芬治療多囊卵巢綜合征不孕患者的隨機雙盲安慰劑對照試驗(PCOSAct)項目中的數據進行二次分析，收集入組患者的一般情況(包括體重和身高、腰圍、臀圍、收縮壓、舒張壓、多毛評分、痤瘡評分、月經周期及經期、體重指數(BMI和腰臀比)、實驗室指標(包括LH、FSH、E2、孕酮、總睪酮、游離睪酮、性激素結合球蛋白(SHBG)、抗苗勒管激素AMH等性激素以及胰島素、葡萄糖、膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白等糖脂代謝指標)，游離雄激素指數(Free androgen index，FAI)計算為總睪酮與SHBG值的百分比。

3.臨床特征分析：月經稀發定義為月經間隔>35 d且≤90 d，閉經定義為月經間隔超過90 d。多毛癥根據改良的Ferriman-Gallwey(MF-G)評分進行評估。以MF-G評分≥5判定為多毛癥。痤瘡根據標準的痤瘡皮損評估表評價。黑棘皮癥采用黑棘皮癥量表進行評估。多囊卵巢形態采用經陰道超聲檢測并定義為至少有一個卵巢體積超過10 cm3和(或)大于等于12個直徑為2～9 mm的竇卵泡。代謝綜合征根據《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》中關于代謝綜合征的診斷標準進行診斷。

4.統計學分析：所有數據均采用STATA 15.0軟件進行統計分析，所有變量均進行正態性檢驗，如為偏態分布，則用中位數(四分位間距)[M(Q25，Q75)]表示。兩組間比較采用非參數獨立樣本Mann-Whitney U檢驗。相關因素分析采用多因素Logistic回歸分析(逐步回歸法)。P<0.05認為差異有統計學意義。

二、結果

1.兩組患者的基本資料：正態性檢驗結果顯示，患者基本資料的變量均不符合正態分布。兩組基本資料變量的中位數比較顯示：與非PE組相比，PE組患者的年齡、體重、BMI、腰圍、臀圍、腰臀比、收縮壓均顯著增加(P<0.05)；兩組間身高、舒張壓、多毛、痤瘡、黑棘皮癥評分、平均月經周期和間期等差異均無統計學意義(P>0.05)(表1)。

表1 兩組患者的基本情況比較[M(Q25，Q75)

2.兩組患者的基礎性激素水平比較：與非PE組相比，PE組基礎血清SHBG水平顯著降低(P<0.05)；LH、FSH、E2、孕酮(P)、血清總睪酮(TT)、血清游離睪酮(FT)、游離雄激素指數(FAI)以及AMH等在兩組間均無顯著性差異(P>0.05)(表2)。

表2 兩組患者的基礎性激素水平比較[M(Q25，Q75)]

3.兩組患者的糖、脂代謝比較：與非PE組相比，PE組載脂蛋白B水平顯著增高(P<0.05)；空腹總胰島素、血糖、胰島素抵抗指數、膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、脂蛋白、載脂蛋白A等指標在兩組間無顯著性差異(P>0.05)(表3)。

表3 兩組患者的空腹胰島素、血糖、血脂比較[M(Q25，Q75)]

4.臨床特征比較：兩組患者在月經紊亂程度、多毛癥、痤瘡、黑棘皮癥、卵巢多囊形態以及代謝綜合征比較中均無顯著性差異(P>0.05)(表4)。

表4 兩組患者的臨床特征比較[n(%)]

5.PCOS患者并發PE風險因素的Logistic分析：對PCOS并發PE 與未并發PE患者有差異的因素進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，孕前年齡和腰圍是PCOS 患者并發PE的獨立風險因素(P<0.05)(表5)。

表5 PCOS患者并發PE的多因素Logistic回歸分析

三、討論

本研究采用回顧性分析方法探討PCOS患者發生PE的孕前風險因素，結果發現，PCOS患者PE組與非PE組在孕前年齡、體重、BMI、腰圍、臀圍、收縮壓、腰臀比、SHBG和載脂蛋白B等指標的差異均有統計學意義(P<0.05)，進一步的Logistic回歸分析結果表明，孕前年齡與腰圍是PCOS患者并發PE的獨立危險因素(P<0.05)，提示PCOS 患者中孕前年齡與腰圍水平增高更易發生PE。

在2015版妊娠期高血壓疾病診治指南[10]中，指出了子癇前期高危因素包括年齡≥40歲，體質指數(BMI)≥28 kg/m2，妊娠收縮壓≥130 mmHg或舒張壓≥80 mmHg(孕早期或首次產前檢查時)等。其發生機理可能與脂代謝紊亂、肥胖及高雄激素血癥的間接參與有關。隨著年齡增長，機體出現糖、脂代謝異常的風險相應增加[11]，同時血管壁彈性和功能減退，發生血管功能障礙的風險增加，進而影響PE的發病。另一方面，載脂蛋白是脂質轉運的載體，低密度脂蛋白(LDL)是含膽固醇最多的脂蛋白，其95%的載脂蛋白為ApoB[11]。ApoB水平與LDL呈正相關，后者對血管內皮細胞具有極大的損害作用。

除影響生育力外，肥胖和年齡也與PE的發病有關[4]。PCOS婦女常伴有肥胖，尤其是中心性肥胖，而腰圍是評價中心性肥胖最常用的指標。Lim等[12]研究證實隨BMI和腰圍的增加，妊娠婦女發生PE的幾率增加。Taebi等[13]通過隊列研究發現，發生PE婦女的腰臀比和BMI顯著高于健康人群，尤其是肥胖伴代謝異常的妊娠婦女發生PE的幾率最高，是正常體重婦女的5.23倍[14]，本研究與上述以往研究結果一致。另外腰臀比聯合BMI在預測PE發病方面具有更高的靈敏度[13]。本研究中，雖然BMI和腰臀比在Logistic回歸分析中無統計學意義，但仍有一定的預測價值。中心性肥胖增加PE發病風險可能與其誘導體內過氧化應激，導致全身慢性低度炎癥狀態，損傷血管內皮細胞等有關[11]。脂肪堆積時，局部脂肪細胞由于缺氧壞死，機體過氧化應激反應增強，同時壞死脂肪細胞釋放大量的炎癥因子如巨噬細胞趨化蛋白、腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細胞介素6(IL-6)等，引起全身低度炎癥反應。壞死脂肪細胞釋放大量的脂質過氧化物和氧自由基，導致血管內皮損傷，進而合成和釋放血栓素、內皮素等強縮血管物質，引起全身小動脈痙攣，外周循環阻力增加，血壓升高。同時，血管內皮損傷，凝血系統活化，血液高凝狀態，易誘發血管內微血栓形成，引發小動脈痙攣，引起胎盤缺血缺氧，從而參與PE的發病[15]。

高雄激素血癥(Hyperandrogenism，HA)不僅是PCOS的病理臨床特征，而且同時也是導致其他并發癥病的主要病因。在PCOS患者中，HA是PE、早產以及不良圍產兒結局等的獨立風險因素[16-17]。Foroozanfard等[16]研究發現合并HA的PCOS婦女的PE發病率顯著高于其他臨床表型，是PE發病的危險因子。HA抑制肝臟合成和分泌SHBG，是PCOS婦女SHBG水平下降的主要原因，同時也間接反映HA的嚴重程度[17]。Wolf等[18]研究表明妊娠早期SHBG水平與PE的發病顯著相關，是一種預測PE的潛在生物標志物。此外，SHBG在代謝綜合征和慢性炎癥的形成過程中也扮演著重要角色[19]。研究表明SHGB可在mRNA水平抑制炎癥細胞因子如TNF-α和IL-6等在脂肪細胞內的表達，減輕慢性炎癥[20]。目前，關于SHBG參與PE發病的機理尚不明確，本研究結果中，血清FAI 在PCOS并發PE的患者中相對較高，是未并發PE患者的1.5倍，也在一定程度上說明PCOS并發PE患者肝臟合成SHBG下降，引起了體內游離雄激素水平的增高及相應的高雄激素血癥，可以推測 SHBG 可能在 PCOS 患者并發PE的過程中起到一定作用。

總之，高齡及中心型肥胖的PCOS患者更容易并發PE，孕前的年齡、體重、BMI、腰圍、臀圍、收縮壓、腰臀比、SHBG和載脂蛋白B水平都有可能與孕期并發PE密切相關，其中孕前年齡和腰圍可作為PCOS患者孕期并發PE的獨立危險因素。因此，對高齡或存在中心性肥胖的妊娠PCOS婦女，應加強孕期監測，合理飲食，控制體重，以降低PE等不良產科結局的發生率。由于本研究屬于基于PCOSAct項目的一個二次分析，PE樣本量通過對主要結局隨訪獲得，數量有限，而且對于PE程度的劃分尚不明確，這些都會對研究結局產生一定的影響，所以本研究僅作為對PCOS患者并發PE的一種先導性研究。對于PCOS患者并發PE的發病機制及相關危險因素仍需要大樣本量的隨機對照試驗進一步證實。