小劑量阿立哌唑對奧氮平致精神分裂癥患者性激素異常的影響

平軍嬌　鄧順順　萬靜　薛坤喜　高永雙　杜寶國

【摘要】 目的：探討合并小劑量阿立哌唑與單用奧氮平對精神分裂癥患者性激素水平的影響。方法：隨機選取本院門診和住院的精神分裂癥患者80例，分為奧氮平+阿立哌唑組（研究組）和奧氮平組（對照組），每組各40例，分別于治療前和治療4、8、12周末測定血清性激素（雌二醇、催乳素和睪酮）水平，比較治療前后各檢測值變化。結果：兩組治療4、8、12周末性激素水平比較，差異均有統計學意義（P<0.05）。結論：奧氮平合并小劑量阿立哌唑與單用奧氮平療效相當，但合并阿立哌唑之后能改善性激素的水平。

【關鍵詞】 奧氮平； 阿立哌唑； 催乳素； 雌二醇； 睪酮

Effect of Combination of Aripiprazole with Olanzapine on Sex Hormone of Patients with Schizophrenia/PING Junjiao，DENG Shunshun，WAN Jing，et al.//Medical Innovation of China，2018，15（12）：135-137

【Abstract】 Objective：To investigate the effect of combination of Aripiprazole with Olanzapine and Olanzapine on sex hormone of patients with schizophrenia.Method：A total of 80 cases of schizophrenia patients were randomly divided into research group and control group with number table，40 cases in each group.Patients in research group were given Aripiprazole combined with Olanzapine， while patients in control group received Olanzapine.The sex homone （Estradiol，Prolactin and Testosterone） levels were detected and observed pre-treatment，4，8 and 12 weeks post-treatment.Result：The sex homone levels showed significant difference between the two groups（P<0.05）.Conclusion：Treatment of schizophrenia using the combination of aripiprazole with olanzapine and olanzapine had similar effects， but the research group can slow down the sex homone disorder，and increase the complice and life quality of patients.

【Key words】 Olanzapine； Aripirpazole； Prolactin； Estradiol； Testosterone

First-authors address：The Third Peoples Hospital of Zhongshan City，Zhongshan 528451，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.12.039

精神分裂癥在我國具有較高發病率[1]，為一種重大精神疾病，隨著精神醫學和藥物的發展更新，目前臨床常用藥物為非典型抗精神病藥物，雖然在療效和耐受性方面優于傳統抗精神病藥，但引起的副反應也備受關注[2-3]。臨床常見非典型抗精神病藥會引起催乳素升高，雌二醇降低，睪酮增高等副反應，不同藥物之間影響作用程度不同。奧氮平和阿立哌唑為常用非典型抗精神病藥物，奧氮平療效比較好，錐體外系副反應較少，但不良反應嚴重，有研究顯示可導致催乳素升高[4]。高催乳素血癥在男性患者表現為性欲減退，乳房女性化及陽痿等癥狀，女性患者可表現為不孕癥、溢乳、月經不調、乳房增大、閉經、多毛癥和性欲減退等，甚至增加生殖系統腫瘤的發病率[5]。阿立哌唑是一種多巴胺受體部分激動劑藥物，有調節性激素水平的作用，并對陽性癥狀和陰性癥狀均有良好效果[6-7]。國內外已有文獻報道，阿立哌唑對利培酮和氨磺必利引起的性激素紊亂有較好效果，但關于奧氮平與小劑量阿立哌唑的合并尚有爭議，因此本研究對奧氮平合并小劑量阿立哌唑與單用奧氮平對性激素的影響進行對照研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取中山市第三人民醫院確診為精神分裂癥的患者80例，男44例，女36例，根據隨機數字表法分為研究組和對照組，每組各40例。納入標準：（1）患者應符合《國際疾病分類（第10版）》ICD-10的診斷標準；（2）陽性和陰性癥狀量表（PANSS）評分>60分；（3）年齡18～60歲；（4）入組前一周內未使用其他抗精神病藥物或者一個月內未使用長效抗精神病藥物。排除標準：（1）患有嚴重的神經系統疾病和軀體疾病者；（2）哺乳期和孕期婦女；（3）有肥胖或家族史者；（4）患有代謝綜合征者。研究得到中山市第三人民醫院倫理委員會批準，所有受試者或其監護人對本研究知情，并簽署知情同意書。

1.2 方法 對照組給予奧氮平治療（英國禮來制藥有限公司，國藥準字H20030512，規格：5 mg×14片），研究組給予奧氮平合并小劑量阿立哌唑（浙江大冢制藥有限公司，國藥準字H20061304，規格：5 mg×10 s）治療，奧氮平起始劑量為10 mg/L，2周后改為20 mg/L，根據病情需要再做相應調整，阿立哌唑劑量為5 mg/L，早餐后服用。合并用藥：在治療期間根據病情給予苯海索、普萘洛爾或苯二氮卓類藥物處理并記錄。

1.3 標本采集與測定 入組患者及治療后4、8、12周末采集早晨空腹靜脈血，檢測性激素三項（催乳素、雌二醇和睪酮），儀器和試劑選用Backman Access 2全自動化學發光儀及配套試劑。

1.4 療效評定標準 每例患者在入組時和治療后4、8、12周末進行PANSS量表評定，PANSS分值采用減分率表示，計算如下：PANSS減分率=（第1次評分-第2次評分）/第1次評分×100%。結果表示為：小于25%為無效，25%～49%為進步，50%～74%為顯著進步，大于75%為痊愈，有效=進步+顯著進步+痊愈。

1.5 統計學處理 使用SPSS 16.0統計學軟件進行處理，計量資料采用（x±s）表示，比較采用t檢驗，計數資料采用字2表示，以P<0.05為差異有統計學意義，以P<0.01為差異有顯著統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的基線資料比較 研究組年齡18～45歲，平均（27.28±6.65）歲；病程2～15年，平均（8.70±2.13）年；受教育年限5～15年，平均（10.50±3.55）年。對照組年齡18～46歲，平均（26.90±6.16）歲；病程2～14年，平均（9.16±2.56）年；受教育年限6～15年，平均（10.05±3.17）年。兩組患者的基線資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。

2.2 兩組患者的有效率比較 4周末，研究組與對照組的有效率分別為45.0%和25.0%，比較差異有統計學意義（字2=8.13，P=0.000）；8周末，研究組與對照組的有效率分別為72.5%和70.0%，在12周末分別為87.5%和85.0%，比較差異均無統計學意義（字2=2.25，P=0.325；字2=2.68，P=0.286）。

2.3 兩組性激素水平比較 研究組12周末性激素指標與治療前相比差異無統計學意義（P>0.05）；而對照組12周末性激素指標表現為催乳素升高，雌二醇降低，睪酮升高，比較差異均有統計學意義（P<0.05）。研究組與對照組治療前相比，性激素三項均無統計學意義（P>0.05）；兩組治療12周末性激素三項比較，性激素三項均有統計學意義（P<0.05），見表1。

3 討論

隨著精神醫學的不斷發展，在提高臨床療效的同時，患者的生活質量也備受關注[8]。因此考慮到患者及其家屬的生活質量及社會康復，使用有效和安全的藥物顯得尤為重要。人體催乳素水平受下丘腦-垂體結節多巴胺（DA）神經元調節，而奧氮平為噻吩苯二氮類衍生物，作為一種常用的非典型抗精神病藥物，療效可靠[9]，但其作用機制是對H1受體和D2受體的拮抗作用，患者易出現催乳素水平升高的現象，導致性激素紊亂，影響藥物的耐受性和依從性，而性激素紊亂嚴重影響患者的生活質量。阿立哌唑作為第三代抗精神病藥物，具有部分激動5-HT1A和D2受體的作用，可拮抗5-HT2A受體，由于不完全阻斷結節漏斗通路多巴胺的活動，不會引起催乳素水平的升高，并可出現催乳素水平的下調的現象，可調節性激素水平[10]。而本研究結果提示單用奧氮平會導致性激素紊亂，而合并了小劑量阿立哌唑可調節性激素至正常水平，這與奧氮平及阿立哌唑的藥物作用機制相一致。

國內外有研究表明精神分裂癥的發病與性腺軸功能失調有關，但結果不一，多數研究認為精神分裂癥與腦內多巴胺活動強度有關[11-12]。垂體促性腺激素可調節雌二醇水平的分泌，而多巴胺對促性腺激素的分泌有抑制作用，所以多巴胺活動強度的異常導致性激素的紊亂，推測為精神分裂癥的致病因素之一[13-14]。本研究結果提示，單用奧氮平治療后與治療前比較，雌二醇水平明顯低于治療前（P<0.05）；而合并阿立哌唑之后可調節雌二醇到正常水平，提示阿立哌唑可能存在特有的作用機制，本研究結果為進一步深入研究提供數據資料。研究顯示催乳素的升高可阻遏卵巢分泌性激素[15]，若女性患者長期處于高催乳素狀態，可抑制雌二醇分泌，造成性激素紊亂的現象，這與本研究結果一致。有研究顯示雌激素具有抗精神分裂癥的作用[16]，因此雌激素分泌不足造成的紊亂狀態可能會引起精神分裂癥患者復發，因此合并阿立哌唑之后改善雌二醇的水平顯得尤為重要。

睪酮也是性激素中的主要激素之一，奧氮平會間接引起睪酮的分泌紊亂[17]，本文研究組在合并阿立哌唑之后睪酮逐漸降低并恢復正常水平，說明阿立哌唑有調節睪酮的作用。如果進一步驗證藥物對精神分裂癥患者睪酮的影響，可在以后研究中加大研究樣本量，得出更有說服力的結果。

綜上所述，兩組總體療效相當，但研究組對奧氮平造成的性激素紊亂有改善作用。另外本研究還存在不足之處，例如使用阿立哌唑劑量單一（5 mg/L）、

樣本量較小，進行不同劑量和大樣本的隨機對照研究顯得尤為必要，隨著收集樣本量的提高，希望能對不同劑量的阿立哌唑在治療奧氮平所致性激素紊亂進行研究。

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（收稿日期：2018-01-22） （本文編輯：周亞杰）