瓜蔞薤白半夏湯加減聯合化學藥對比單用化學藥治療冠心病穩定型心絞痛有效性的Meta分析

陳銘泰 歐莉君 匡榮仁 陳英男 李濤 黎美歡 門凌 張健 張忠

摘 要 目的：系統評價瓜蔞薤白半夏湯加減聯合化學藥對比單用化學藥治療冠心病穩定型心絞痛的有效性，為臨床治療提供循證參考。方法：計算機檢索PubMed、EMBase、Cochrane圖書館、中國期刊全文數據庫、中文科技期刊數據庫、萬方數據，收集瓜蔞薤白半夏湯加減聯合化學藥（試驗組）對比單用化學藥（對照組）治療冠心病穩定型心絞痛的隨機對照試驗（RCT），對符合納入標準的臨床研究進行資料提取，并采用Cochrane 5.1.0質量評價工具進行質量評價后，采用Rev Man 5.3統計軟件進行Meta分析（心絞痛療效總有效率、心電圖改善總有效率、血脂水平）。結果：共納入10項RCT，合計820例患者。Meta分析結果顯示，試驗組患者在心絞痛療效總有效率[RR=1.25，95%CI（1.17，1.35），P<0.001]、心電圖改善總有效率[RR=1.35，95%CI（1.19，1.53），P<0.001]、降低血脂水平中的低密度脂蛋白水平[MD=-0.45，95%CI（-0.71，-0.19），P<0.001]等方面均顯著優于對照組，且無明顯不良反應發生。結論：瓜蔞薤白半夏湯加減聯合化學藥對比單用化學藥治療冠心病穩定型心絞痛在心絞痛療效總有效率、心電圖改善總有效率、降低低密度脂蛋白水平方面均較好。

關鍵詞 瓜蔞薤白半夏湯加減；冠心病；穩定型心絞痛；總有效率；心電圖；血脂水平；Meta分析

ABSTRACT OBJECTIVE： To systematically review the efficacy of modified Gualou xiebai banxia （GLXBBX） decoction combined with chemical drugs versus chemical drugs alone in the treatment of stable angina pectoris （SAP） of coronary heart disease， and to provide evidence-based reference for clinical treatment. METHODS： Retrieved from PubMed， EMBase， Cochrane library， CJFD， VIP and Wanfang database， RCTs about therapeutic efficacies of GLXBBX decoction combined with chemical drugs （experimental group） versus chemical drugs alone （control group） in the treatment of SAP were collected. Meta-analysis was conducted by using Rev Man 5.3 statistical software after data extraction of clinical studies met inclusion criteria and quality evaluation with Cochrane 5.1.0 quality evaluation tool （total response rate of angina pectoris efficacy and ECG improvement， blood lipid level）. RESULTS： There were totally 10 RCTs， involving 820 patients. The results of Meta-analysis showed that the total response rate of angina pectoris efficacy [RR=1.25， 95%CI （1.17，1.35）， P<0.001]， total response rate of ECG improvement [RR=1.35， 95%CI（1.19，1.53）， P<0.001]， decrease LDL improvement [MD=-0.45， 95%CI （-0.71， -0.19）， P<0.001] in experimental group were significantly better than control group. There was no significant ADR. CONCLUSIONS： For SAP of coronary heart disease， modified GLXBBX decoction combined with chemical drugs is better than chemical drugs alone in total response rate of angina pectoris efficacy，total response rate of ECG improvement，and decrease LDL improvement.

KEYWORDS Modified Gualou xiebai banxia decoction； Coronary heart disease； Stable angina pectoris； Total response rate； Electrocardiogram； Blood lipid level； Meta-analysis

冠心病穩定型心絞痛也稱勞力型心絞痛，是在冠狀動脈狹窄基礎上，由于心肌負荷的增加而引起的心肌急劇、暫時缺血缺氧的臨床綜合征[1]。治療方面除了冠心病常規化學藥治療外，中醫藥以其辨證論治、整體觀思想的特點愈發受到臨床青睞，常常作為一種補充醫學策略。《金匱要略》中治療“胸痹”的名方——瓜蔞薤白半夏湯在臨床上常聯合常規化學藥治療冠心病心絞痛[2]，但是以瓜蔞薤白半夏湯加減聯合化學藥治療穩定型心絞痛的隨機對照試驗（RCT）規模均較小，單個RCT論證強度相對較弱。因此，本研究采用Meta分析方法對現有的瓜蔞薤白半夏湯加減聯合化學藥治療穩定型心絞痛的RCT文獻進行系統、定量的綜合評價分析，為臨床應用提供循證醫學依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 瓜蔞薤白半夏湯加減聯合化學藥治療穩定型心絞痛的隨機對照試驗（RCT），無論是否采用盲法。語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 研究對象符合以下任一標準關于冠心病穩定型心絞痛的相關規定：《缺血性心臟病命名及診斷標準》[1]、《中藥新藥臨床研究指導原則》[2]、《慢性穩定型心絞痛診斷與治療指南》[3]、《實用內科學》[4]。性別和年齡均不限。

1.1.3 干預措施 試驗組采用瓜蔞薤白半夏湯加減聯合化學藥（阿司匹林等抗血小板、他汀類等降脂、β-受體阻滯藥、硝酸酯類等冠心病基礎治療），對照組采用常規化學藥治療（阿司匹林等抗血小板、他汀類等降脂、β-受體阻滯藥、硝酸酯類等冠心病基礎治療）。兩組劑量、療程不限。

1.1.4 結局指標 ①心絞痛療效總有效率；②心電圖改善總有效率；③血脂水平（總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白）。心絞痛療效判定標準參照 《中藥新藥臨床研究指導原則》[2]，分為顯效、有效、 無效、加重。心絞痛療效總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。心電圖改善療效判定標準參照《冠心病心絞痛及心電圖療效評定標準》[5]，分為顯效、 好轉、 無改變、 加重。心電圖改善總有效率=（顯效例數+好轉例數）/總例數×100%。

1.1.5 排除標準 動物實驗、病例個案、機制研究、綜述等非RCT文獻；研究對象、對照措施、干預措施、結局指標不符合要求的文獻；數據有誤、不完整和無法獲得數據以及重復發表的文獻。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、EMBase、Cochrane圖書館、中國期刊全文數據庫、中文科技期刊數據庫、萬方數據，檢索時限均為建庫起至2018年1月。中文數據庫以“瓜蔞薤白半夏湯”“瓜蔞薤白”“心絞痛”“穩定型心絞痛”“勞力型心絞痛”等為主題詞，英文數據庫以“Gualou xiebai banxia”“Gua lou xie bai ban xia”“Gualou”“Xiebai”“Chinese traditional medicine herb” “Angina pectoris ”“Stable angina pectoris”“Angor Pectoris”為檢索詞進行檢索，檢索詞進行主題詞和自由詞檢索。

1.3 資料提取和質量評價

資料提取及文獻質量篩選評價均由兩位研究者獨立進行，如在結果匯總中產生分歧，則通過討論或咨詢第三方裁定（上海交通大學循證醫學臨床應用研究專業教授）。采用Cochrane 5.1.0質量評價員手冊中關于RCT質量評價六要素進行文獻質量篩選與評價，具體包括隨機分組法、分配方案隱藏、盲法設置、不完整資料偏倚、選擇性報告偏倚和其他偏倚。每項的評價分為低風險、高風險、不明確3個等級。在Epidate 3.1軟件中采用雙人雙錄入進行資料提取，最后由第三方核對，利用 Excel 2003對Epidata 3.1錄入的數據進行整理。

1.4 統計學方法

采用Cochrane協作網提供的Rev Man 5.3統計軟件進行Meta分析。 計數資料采用相對危險度（RR）；連續變量資料采用均數差（MD），均提供其95%置信區間（CI）；每項納入研究結果間的異質性檢驗用χ2檢驗，若P>0.05，I 2<50%，則采用固定效應模型；反之，則采用隨機效應模型。P<0.05表示差異有統計學意義。采用倒漏斗圖進行發表性偏倚的檢測。由于其他原因造成的數據異質性明顯無法合并分析時，則采用描述性分析。

2 結果

2.1 納入研究基本信息

按照相應檢索式進行檢索，共檢出文獻418篇，去除重復文獻160篇，閱讀題目和摘要后去除197篇，閱讀全文后去除納入標準不明確13篇、對照措施不符5篇、干預措施不符17篇、結局指標不符5篇、研究類型不符11篇，最終納入10篇（項）RCT[6-15]，合計820例患者。納入的10項RCT均對納入研究基本信息進行統計學處理，差異均無統計學意義（P>0.05）。納入研究的基本信息詳見表1。

2.2 方法學質量評價結果

所有RCT均未進行樣本量估算或采用意向性治療分析。所用RCT均采用隨機分組方式，其中有6項RCT采用隨機數字表法進行分組分配[6-7，9-10，14-15]，其余RCT未明確具體隨機方法。所有試驗均未提及隨機分配方案隱藏或盲法，但均指出了組間基線比較且基線水平相似度良好。4項RCT有明確的病例納入、剔除標準[6，9，13-14]，其余RCT未報道病例脫落或剔除。采用Rev Man 5.3軟件進行納入研究偏倚風險評估。納入研究方法學質量評價結果見圖1。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 心絞痛療效總有效率 9項研究（760例患者）報道了心絞痛療效總有效率[6-11，13-15]，各研究間無統計學異質性（P=0.31，I 2=15%），采用固定效應模型合并效應量進行分析。Meta分析結果顯示，試驗組（Experimental）患者心絞痛療效總有效率顯著高于對照組（Control），差異有統計學意義[RR=1.25，95%CI（1.17，1.35），P<0.001]。心絞痛療效總有效率的Meta分析森林圖見圖2。

2.3.2 心電圖改善總有效率 7項研究（576例患者）報道了心電圖改善總有效率[6-7，9-11，13-14]，各研究間無統計學異質性（P=0.48，I 2=0），采用固定效應模型合并效應量進行分析。Meta分析結果顯示，試驗組患者心電圖改善總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義[RR=1.35，95%CI（1.19，1.53），P<0.001]。心電圖改善總有效率的Meta分析森林圖見圖3。

2.3.3 血脂水平 兩組患者血脂水平的Meta分析結果見表2。

（1）總膽固醇。2項研究（124例患者）報道了總膽固醇[8，12]，各研究間有統計學異質性（P<0.01，I 2=96%），采用隨機效應模型合并效應量進行分析。Meta分析結果顯示，兩組患者膽固醇水平比較，差異無統計學意義[MD=-0.75，95%CI（-1.57，0.07），P=0.07]。

（2）三酰甘油。2項研究（124例患者）報道了三酰甘油[8，12]，各研究間有統計學異質性（P<0.01，I 2=97%），采用隨機效應模型合并效應量進行分析。Meta分析結果顯示，兩組患者三酰甘油水平比較，差異無統計學意義[MD=-0.51，95%CI（-1.57，0.56），P=0.35]。

（3）低密度脂蛋白。2項研究（124例患者）報道了低密度脂蛋白水平[8，12]，各研究間無統計學異質性（P=0.68，I 2=0），采用固定效應模型合并效應量進行分析。Meta分析結果顯示，試驗組患者低密度脂蛋白顯著低于對照組，差異有統計學意義[MD=-0.45，95%CI （-0.71，-0.19），P<0.001]。

（4）高密度脂蛋白。2項研究（124例患者）報道了高密度脂蛋白水平[8，12]，各研究間有統計學異質性（P<0.01，I 2=97%），采用隨機效應模型合并效應量進行分析。Meta分析結果顯示，兩組患者高密度脂蛋白水平比較，差異無統計學意義[MD=0.40，95%CI（-0.20，1.00），P=0.19]。

2.4 不良反應

在納入的文獻中，文獻[15]報道了對照組有1例患者出現皮疹，但12 h后可自行消退，其余文獻均未提及有不良反應發生。雖然納入的大部分研究未提示瓜蔞薤白半夏湯加減聯合化學藥治療穩定型心絞痛有明顯不良反應，但因部分文獻質量不高，故仍需更多更高質量文獻進行驗證。

2.5 發表偏倚

以納入各項研究的RR值為橫坐標，RR值對數標準誤SE（ln[RR]） 的倒數為縱坐標，對瓜蔞薤白半夏湯加減聯合相關化學藥治療穩定型心絞痛的心絞痛療效總有效率、心電圖改善總有效率評價進行倒漏斗圖分析。兩者倒漏斗圖均顯示存在不對稱，提示可能存在發表偏倚，陰性結果的試驗可能未發表。心絞痛療效總有效率的倒漏斗圖見圖4、心電圖改善總有效率的倒漏斗圖見圖5。

3 討論

目前現代醫學對于穩定型心絞痛的治療主要以抗血小板聚集、他汀類調節血脂穩定斑塊脂、β-受體阻滯藥為主，但即使如此，臨床上仍有一部分患者心絞痛癥狀并未能完全緩解[16-18]。中醫藥在臨床上治療冠心病心絞痛得到了一定的認可，總結研究出療效顯著、毒副作用較小的中醫藥對冠心病心絞痛的臨床治療意義非凡。冠心病穩定型心絞痛屬于中醫學“胸痹”“厥心痛” 的范疇，病機如《金匱要略》所言為“陽微陰弦”，本病以本虛標實為主，虛證多為氣虛、陽虛，實證則多為痰瘀互阻[19-22]，因患者素體氣虛、陽虛，寒痰濕邪侵襲清陽之府，胸陽不振，陽氣不能外布，痰濁濕邪聚于胸中，日久致氣滯血瘀，心脈瘀阻，不通則痛，發而為“胸痹”[21-22]。其治療以振奮胸陽、祛痰化瘀、行氣活血為主，瓜蔞薤白半夏湯中瓜蔞、薤白能行氣祛痰、通陽散結，半夏燥濕化痰，同時臨床多與行氣活血藥材配伍，增強其行氣散結、活血止痛之功效[23]。

本研究共納入10項RCT，合計820例患者。通過Meta定量綜合分析，分別對各個結局指標進行分析。首先，Meta綜合分析提示試驗組較對照組治療冠心病穩定型心絞痛有一定的優勢，可提高療效，提升心電圖改善情況。其次，血脂改善水平Meta分析提示與對照組相比，試驗組患者低密度脂蛋白水平改善顯著，且異質性較低；盡管如此，與對照組比較，試驗組在改善膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白方面無明顯優勢，并且存在較高異質性，考慮由于以上報道血脂的研究較少，并且單個研究占比重較大，提示結果穩定性欠佳。

本研究的局限性包括：（1）納入的RCT研究方法學部分質量較好，但總體仍有不足，所納入的10項RCT均采用隨機分組方式，其中有6項RCT采用隨機數字表法進行分配，其余RCT未明確具體隨機方法；（2）所有RCT均未提及隨機分配方案隱藏或盲法，如不實施分配隱藏容易導致選擇性偏倚，若RCT未實施盲法，易導致實施偏倚；（3）所納入大部分RCT的樣本量較小，且沒有說明樣本量的估算依據，可能將降低檢驗效能；（4）本Meta分析只檢索了中、英文數據庫，有遺漏其他語種RCT文獻的可能，且納入文獻數量有限，部分試驗設計不夠完善，降低了系統評價的推薦等級和證據強度；（5）倒漏斗圖分析中均提示存在發表偏倚，本次研究已收集較完整的相關文獻，但由于試驗呈陰性結果的文章較難發表，因此本Meta分析結果可能會存在一定的偏倚。

在中醫藥逐漸得到中外關注與認可的大趨勢下，國內外開展中醫藥臨床研究逐漸增多，但研究的質量普遍較低，故建議如下：（1）提升RCT中方法學的質量，避免低水平重復，RCT的開展需要有嚴格、科學的方法學設計，因此除了臨床研究人員，還需要有統計學背景的專業人員參與整個RCT設計及實施過程，包括具體方案設計、隨機的方法、隱藏與盲法、RCT的實施及最后數據的統計分析等；（2）準確樣本量估算，適當增大研究樣本量，增加檢驗效能；（3）客觀、完整報道RCT的不良反應事件，完善安全性分析；（4）鼓勵嚴格、合理設計的RCT存在陰性結果的文獻發表，為臨床治療方面提供更加客觀、全面的依據。

綜上所述，本研究從目前的RCT研究中提取資料進行系統評價，表明瓜蔞薤白半夏湯加減聯合化學藥與單用化學藥治療相比，在治療冠心病穩定型心絞痛的心絞痛療效、心電圖改善、降低低密度脂蛋白水平方面具有一定的優勢，但仍需進一步進行多中心、大樣本、隨機雙盲對照試驗，以為臨床提供更多可靠的依據。

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（收稿日期：2018-02-26 修回日期：2018-05-21）

（編輯：劉明偉）