原發性高血壓患者血清FKN水平與血管內皮功能的關系

陳其敬 羅江賓 張云波 陳林

[摘要] 目的 探討原發性高血壓（EH）患者血清不規則趨化因子Fractalkine（FKN）水平的變化及其對血管內皮功能的影響。 方法 選取2016年7月～2017年7月就診于海南省三亞市人民醫院門診的EH患者106例作為觀察組，選取同期體檢健康者80名作為對照組。比較觀察組入院時與對照組血清FKN、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、內皮素（ET-1）、一氧化氮（NO）、二甲基精氨酸（ADMA）水平及肱動脈內皮依賴性血管舒張功能（FMD）；比較觀察組患者治療前后血壓變化；比較觀察組治療前后血清FKN、hs-CRP、ET-1、NO、ADMA水平及FMD；分析EH患者血清FKN與hs-CRP、ET-1、NO、ADMA水平及FMD的相關性。 結果 觀察組患者入院時血清FKN、hs-CRP、ET-1、ADMA水平顯著高于對照組（P < 0.05）；觀察組血清NO、FMD水平低于對照組（P < 0.05）。治療后觀察組患者收縮壓、舒張壓均顯著降低，與治療前比較差異有統計學意義（P < 0.05）。觀察組治療后血清FKN、hs-CRP、ET-1、ADMA水平較治療前顯著降低，NO、FMD水平較治療前顯著升高（P < 0.05）。Pearson相關分析顯示，EH患者血清FKN與hs-CRP、ET-1、ADMA水平呈正相關（r = 0.332、0.456、0.432，均P < 0.05），與NO、FMD呈負相關（r = -0.443、-0.505，均P < 0.05）。 結論 EH患者血清FKN水平異常升高，并影響血管的內皮功能，FKN水平升高可能與血壓升高介導血管損傷有關。

[關鍵詞] 原發性高血壓；Fractalkine；內皮功能；相關性

[中圖分類號] R544.105 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）08（b）-0045-04

[Abstract] Objective To explore the changes of serum fractalkine （FKN） level in patients with essential hypertension （EH） and its effect on vascular endothelial function. Methods One hundred and six EH patients in Sanya People's Hospital from July 2016 to July 2017 were selected as the observation group， 80 cases of healthy check-up were selected as the control group. The levels of serum FKN and high sensitive C reactive protein （hs-CRP）， endothelin （ET-1） and nitric oxide （NO）， two methyl arginine （ADMA） and brachial artery endothelial dependent vasodilation （FMD） of observation group at admission and control group were compared； the changes of blood pressure of observation group before and after treatment were observed； the serum levels of FKN， hs-CRP， ET-1， NO， ADMA and FMD in the observation group before and after treatment were compared； the correlation between serum FKN and hs-CRP， ET-1， NO， ADMA and FMD in EH patients was analyzed. Results At admission， the levels of serum FKN， hs-CRP， ET-1 and ADMA in the observation group were significantly higher than those in the control group （P < 0.05）， while the levels of serum NO and FMD in the observation group were lower than those in the control group （P < 0.05）. After treatment， the systolic and diastolic pressures of the observation group were significantly lower than those before treatment， there was a statistically significant difference （P < 0.05）. The levels of serum FKN， hs-CRP， ET-1 and ADMA in the observation group were significantly lower than those before treatment， and the levels of NO and FMD were significantly higher than those before treatment （P < 0.05）. Pearson correlation analysis showed that serum FKN level was positively correlated with hs-CRP， ET-1 and ADMA level in EH patients （r = 0.332， 0.456， 0.432， all P < 0.05）， and negatively correlated with NO and FMD （r = -0.443， -0.505， all P < 0.05）. Conclusion The serum level of FKN in EH patients is abnormal elevate and affects the endothelial function of blood vessels. Elevated FKN level may be associated with increased blood pressure mediated vascular injury.

[Key words] Essential hypertension； Fractalkine； Endothelial function； Correlation

原發性高血壓（EH）是指未發現明確導致血壓升高的病因的一類高血壓疾病，是臨床上最常見的心血管疾病，占高血壓的95%以上[1-2]。近年來，隨著經濟的發展以及人民生活水平的提高，EH的患病率逐年升高，致殘率及死亡率居高不下，嚴重威脅人類生命及健康。EH發病機制復雜，目前仍未完全明確，相關研究表明，血管內皮功能障礙在EH發生、發展中起到重要作用[3-4]。國內外多項研究表明，血管內皮功能障礙貫穿于EH血管病變以及多器官損傷中，因此早期、準確地評估血管內皮功能是高血壓防治的關鍵[5-6]。不規則趨化因子Fractalkine（FKN）是新發現的CXC3亞家族的趨化因子，具有促進白細胞游走和黏附的作用，是參與炎性反應的重要細胞因子[7]。近年來有研究發現，EH患者存在血清FKN水平明顯升高，但尚未明確FKN與EH患者血管內皮功能的關系[8-9]。本研究通過分析EH患者及正常人血清FKN水平與血管內皮功能的關系，旨在為早期干預以及治療EH提供可靠的臨床依據。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年7月～2017年7月就診于三亞市人民醫院（以下簡稱“我院”）門診的EH患者106例作為觀察組，所有患者均符合《中國高血壓防治指南2010》[10]中EH的診斷標準。排除標準：明確的繼發性高血壓；存在嚴重心腦腎等靶器官并發癥；合并惡性腫瘤、嚴重血液系統疾病以及其他全身性疾病者；近1年內有重大手術史或外傷史；對該診斷檢查檢測方法以及藥物治療方法不耐受。觀察組中男62例，女44例；年齡40～65歲，平均（56.93±7.02）歲；收縮壓（176.09±13.21）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），舒張壓（98.90±10.98）mmHg；體重指數（BMI）20～28 kg/m2，平均（24.25±1.86）kg/m2。選取同期體檢健康者80名作為對照組，其中男48名，女32名；年齡39～68歲，平均（55.23±4.93）歲；收縮壓（116.85±12.06）mmHg，舒張壓（70.01±6.09）mmHg；BMI 20～28 kg/m2，平均（24.59±5.48）kg/m2。兩組在收縮壓、舒張壓水平上差異有統計學意義（P < 0.05），在年齡、性別、BMI等一般資料方面差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。本研究經過我院醫學倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

1.2 EH診斷標準

患者在2個月內未服用任何降壓藥物的前提下，3次測定血壓（非同一日）收縮壓≥140 mmHg和/或舒張壓≥90 mmHg；患者目前口服相關降壓藥物，具有高血壓既往史，即便血壓測定小于140/90 mmHg。

1.3 方法

觀察組患者進行為期3個月的臨床規范化個性化的降壓治療：根據每位患者的實際情況制訂個性化的治療方案，給予血管緊張素酶轉換抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑/利尿劑、鈣離子拮抗劑，積極引導患者進行正確的鍛煉以及健康的生活方式，嚴密監測并記錄患者的臨床癥狀、血壓波動及血管內皮功能相關指標。

1.4 觀察指標及檢測方法

比較兩組入院時血清FKN、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、內皮素（ET-1）、一氧化氮（NO）、二甲基精氨酸（ADMA）水平及肱動脈內皮依賴性血管舒張功能（FMD）；比較觀察組患者治療前后血壓變化；比較觀察組治療前后血清FKN、hs-CRP、ET-1、NO、ADMA水平及FMD；分析EH患者血清FKN與hs-CRP、ET-1、NO、ADMA水平及FMD的相關性。

1.4.1 標本的采集 所有研究對象于清晨空腹時統一采集外周靜脈血5 mL，在4℃條件下4000 r/min離心10 min分離血清，置于-20°C保存備用。

1.4.2 血清學指標的檢測 分別采用酶聯免疫吸附法測定血清FKN、hs-CRP、ET-1水平，免疫試劑盒購自天津百蕊生物科技有限公司，嚴格遵循試劑盒說明進行操作。應用硝酸還原酶分析法測定NO水平，試劑盒購自武漢博士德有限公司；應用高效液相色譜法測定ADMA水平。

1.4.3 FMD檢測 使用SONOS-5500型多普勒超聲診斷儀進行FMD水平測定，通過二維超聲成像測定同一部位的肱動脈內徑，并同步記錄心電圖，分別測量3個心動周期，取3次的平均值作為原始值D1，然后對袖帶進行按壓充氣直至200 mmHg以上，靜置3 min后旋轉按鈕迅速放氣，1 min內有效測定肱動脈內徑D2，FMD=（D2-D1）/D1。

1.5 統計學方法

采用SPSS 25.0統計學軟件進行該研究的相關數據統計分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，兩組比較采用t檢驗；計數資料以百分比表示，采用χ2檢驗，血清FKN水平與收縮壓、舒張壓、hs-CRP、內皮素ET-1以及ADMA水平之間的相關性采用Pearson相關分析，以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 觀察組入院時與對照組血清FKN、hs-CRP、ET-1、NO、ADMA水平及FMD比較

觀察組患者入院時血清FKN、hs-CRP、ET-1、ADMA水平顯著高于對照組（P < 0.05），血清NO、FMD水平低于對照組，差異均有統計學意義（均P < 0.05）。見表1。

2.2 觀察組患者治療前后血壓變化

治療后觀察組患者收縮壓、舒張壓均顯著降低，與治療前比較差異有統計學意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 觀察組治療前后血清FKN、hs-CRP、ET-1、NO、ADMA水平及FMD比較

觀察組治療后血清FKN、hs-CRP、ET-1、ADMA水平較治療前顯著降低，NO、FMD水平較治療前顯著升高，差異均有統計學意義（均P < 0.05）。見表3。

2.4 EH患者血清FKN與hs-CRP、ET-1、NO、ADMA水平及FMD的相關性

Pearson相關分析顯示，EH患者血清FKN與hs-CRP、ET-1、ADMA水平呈正相關（r = 0.332、0.456、0.432，P = 0.025、0.000、0.000），與NO、FMD呈負相關（r = -0.443、-0.505，P = 0.000、0.000）。

3 討論

EH是一種由遺傳、環境、生活方式等多重因素綜合作用的疾病，由于其發病機制尚未完全明確，目前臨床上只能終生依靠藥物（β受體阻滯劑、鈣拮抗劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑等）控制血壓，防止或減少心腦腎等器官并發癥的發生，降低死亡率，并不能有效根治疾病。近年來研究發現，血管內皮功能障礙，包括異常血管收縮、血管阻力增加、血小板聚集、介導炎癥等在EH發病和心、腦、腎等靶器官損害的過程中起著決定性的作用[11]，因此有效、準確地評估血管內皮功能并及時進行干預對于防治EH至關重要。目前臨床上評估血管內皮功能主要有兩種方法：一種方法是通過檢測血清ET-1、NO、ADMA等標志物來評估血管內皮功能；另一種方法則是通過超聲檢查血管FMD來評估血管內皮功能[12-15]。

FKN是20世紀90年代末發現的趨化因子CXC3家族中成員，是一種重要的趨化因子。研究發現[16]，自發性高血壓大鼠血清FKN水平顯著高于血壓正常的大鼠，表面FKN在高血壓發生、發展中起到重要作用。本研究通過對我院門診的EH患者和同期體檢的健康人比較發現，觀察組患者入院時血清FKN、hs-CRP、ET-1、ADMA水平顯著高于對照組；觀察組血清NO、FMD水平低于對照組。其中NO是一種重要的內源性血管舒張因子，也是檢查血管內皮功能的重要標志物之一[17-19]。而ET-1則是重要的血管收縮因子，其水平異常升高可以導致血管內皮舒張功能障礙[20-21]。ADMA是合成NO的底物，可以競爭性抑制NO合成酶，減少NO生成，導致血管舒張功能下降[22]。研究發現ADMA可以誘導氧化應激反應，促進血管內皮炎性反應，導致血管損傷[23-24]。hs-CRP是一種急性時相反應蛋白，當發生炎性反應時，其水平會反應性增高。本研究結果提示，EH患者存在血管內皮功能異常，患者表現為血管舒張功能下降，收縮功能增強，同時EH血清FKN水平明顯升高，提示FKN增多可導致血管內皮細胞功能紊亂，加重高血壓的發展，并形成惡性循環。觀察組106例患者進行3個月的規范降壓治療，患者收縮壓、舒張壓均顯著降低。同時觀察組治療后血清FKN、hs-CRP、ET-1、ADMA水平相比治療前顯著降低，NO、FMD水平相比治療前顯著升高。進一步Pearson相關分析顯示，EH患者血清FKN與hs-CRP、ET-1、ADMA水平呈正相關，與NO、FMD呈負相關。提示高血壓可以對患者血管內皮功能造成損傷，而通過降壓治療后在血壓降低的同時，內皮舒張功能得到明顯改善。分析其原因可能是，FKN可以通過促進白細胞游走和黏附導致血管內皮損傷，并影響血管內皮功能[25-27]。而經過降壓治療后患者血壓水平降低，血管內皮損傷降低，炎性反應也相應降低。而臨床上則可以通過對EH患者血清FKN檢測，評估高血壓的嚴重程度，也可以結合ET-1、ADMA、NO、FMD檢測評估血管內皮功能障礙，為高血壓的防治提供依據。

綜上所述，血清FKN具有介導血管內皮功能損傷的作用，且血清FKN升高水平能夠有效提示EH內皮功能障礙的程度，這將會為臨床上治療EH提供新的治療靶向和靶點，同時本研究血管內皮功能的評估具有很大的局限性，不夠全面，具體機制有待進一步深入研究探討。

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（收稿日期：2018-04-09 本文編輯：張瑜杰）