燈盞細辛注射液不良反應的Meta分析

尹聰 陳鑫 涂星 袁麗君 佟智斌 孫輝

【摘 要】 目的：采用Meta分析初步評價燈盞細辛注射液臨床應用的不良反應，分析其臨床安全性，為臨床應用提供參考。方法：計算機檢索中國知網、萬方、維普和PubMed數據庫從建庫至2018年1月公開發表的有燈盞細辛注射液的臨床隨機對照研究。采用RevMan5.3軟件，對燈盞細辛注射液不良反應發生率進行Meta分析。同時對不同適應癥、不同對照措施、不同療程的不良反應發生率進行亞組分析。結果：最終符合納入標準的文獻共35篇。Meta分析顯示，燈盞細辛注射液不良反應發生率與對照組相比[RR=0.83（0.51，1.34）]，兩組間比較差異無統計學意義（P=0.44）。亞組分析顯示，不同對照措施中硝酸甘油亞組中燈盞細辛注射液不良反應發生率顯著低于對照組（P=0.02），復方丹參亞組中燈盞細辛注射液不良反應發生率顯著高于對照組（P=0.08），而不同適應癥亞組和不同療程亞組燈盞細辛注射液的不良反應發生率與對照組相比差異無統計學意義（P≥0.10）。結論：燈盞細辛注射液與硝酸甘油注射液相比，臨床不良反應發生率低，療效好；與復方丹參注射液相比，不良反應發生率高，療效相對較差。

【關鍵詞】 燈盞細辛注射液；不良反應；Meta分析；亞組分析

【中圖分類號】R287 【文獻標志碼】 A【文章編號】1007-8517（2018）15-0047-08

Abstract：Objective To evaluate the clinical application of Erigeron Breviscapus Injection by Meta-analysis， and to provide a reference for its clinical application. Methods A computerized randomized controlled clinical trial was conducted in CNKI， Wanfang， VIP and PubMed databases published from January， 2018 to the present. Using RevMan5.3 software Meta analysis of the incidence of adverse reactions Erigeron Injection. At the same time， different indications， different control measures， the incidence of adverse reactions in different courses for subgroup analysis. Results The 35 final articles meeting the inclusion criteria were included. Meta analysis showed that the incidence of adverse reactions of Dengzhanxixin injection compared with the control group [RR= 0.83 （0.51， 1.34）]， no significant difference between the two groups （P=0.44）. Subgroup analysis showed that the incidence of adverse reactions of Dengzhanxixin Injection in different control groups was significantly lower than that of the control group in the nitroglycerin subgroup （P=0.02）， and that in the compound Danshen subgroup （P=0.08） The incidence of reaction was significantly higher than that of the control group， while the incidence of adverse reactions of different indications subgroups and different courses of treatment were not significantly different from those of the control group. Conclusion Compared with nitroglycerin injection， Erigeron breviscapus injection has a low incidence of clinical adverse reactions and good curative effect. Compared with compound Danshen injection， the incidence of adverse reactions is high， and the curative effect is relatively poor.

Keywords：Erigeron Breviscapus Injection； Adverse Reactions； Meta Analysis； Subgroup Analysis

燈盞細辛注射液是云南道地藥材燈盞細辛中提取酚酸類成分制成的滅菌水溶液（批準文號：國藥準字Z53021569），主要含野黃芩苷（C21H18O12）和總咖啡酸酯（C25H24O12），具有活血袪瘀，通絡止痛的功效，是用于缺血性中風、冠心病心絞痛治療的常用中藥注射劑。根據2010年10月國家食品藥品監督管理總局印發的《中藥注射劑安全性再評價生產工藝評價等7個技術指導原則》[1]，科學地對注射劑進行臨床及臨床前再評價，全面、系統認識其不良反應十分重要。本文采用回顧性Meta分析法，對燈盞細辛注射液在臨床試驗中的不良反應發生率進行綜合定量分析，并通過亞組分析對影響其不良反應發生的可能因素進行探索，為其安全性研究和臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 以“燈盞細辛注射液”為主題或關鍵詞，檢索國內3個主要的中文數據庫：中國知網、萬方數據庫、維普科技期刊全文數據庫，以“Erigeron injection”、“Dengzhan xixin injection”、“unstable angina pectoris”、“fleabane injection”為關鍵詞檢索PubMed數據庫，檢索時間從建庫至2018年1月，篩選有關燈盞細辛注射液不良反應報道的臨床研究文獻。

1.2 納入標準 ①研究類型：燈盞細辛注射液的隨機對照試驗，限中文和英文。②研究對象：燈盞細辛注射液臨床用藥患者，不限年齡、性別。③干預措施：臨床試驗的干預措施以燈盞細辛注射液為受試藥物，以靜脈注射為給藥方式，此外設置有常規治療或其他有效的針對性治療作為對照，組間均衡性良好，具有可比性。④結局測量指標：信息完整，文獻中報道有兩組總例數及不良反應發生的例數。

1.3 排除標準 ①動物實驗及非原始文獻；②雖為隨機對照試驗但僅采用自身對照的；③重復發表的文獻；④單純描述性研究，無對照藥物組；⑤實驗組干預措施除燈盞細辛注射液外，還給予了對照組未使用的其它治療方法；⑥對照組除常規治療外，還給予了其他處理方法的文獻；⑦兩組不良反應發生數均為0的文獻；⑧標題與文章不符的文獻。

1.4 資料提取 兩位研究人員獨立地對符合納入標準的試驗進行文獻篩選和資料提取，首先根據檢索出的題目、摘要篩出明顯不合格的文獻，對不肯定的文獻獲取全文再進行篩選，閱讀全文對可能合格的文獻資料，應逐篇閱讀和分析，以確定是否合格。遇到任何分歧或爭議雙方協商討論解決，或提交第三位評價員討論解決。

1.5 文獻質量評價 按照Cochrane干預措施系統評價手冊推薦的質量評價方法[2]，用統一的質量評價表對納入研究的文獻質量進行評價。評價的主要內容包括：①隨機分配序列的生成；②分配隱藏；③對受試者、研究人員實施盲法；④對結局評估者實施盲法；⑤結果數據不完整；⑥選擇性報告；⑦其他偏倚。根據以下標準進行偏倚風險評估：“Low risk”表示低偏倚風險；“High risk”表示高偏倚風險；“Unclear risk”表示文獻對偏倚評估未提供足夠的或不確定的信息。

1.6 文獻質量級別劃分 A：所有質量標準均滿足者；B：任意一條或多條質量評價標準僅部分滿足或不清楚者；C：任意一條或多條未使用或不正確者。

1.7 統計學分析 采用RevMan5.3軟件對納入文獻結果進行分析，統計量以風險比（RR）及95%CI表示。通過Q檢驗法進行一致性檢驗（檢驗水準為α=0.10），同時結合I2統計量定量判斷一致性的大小。當組內研究間無異質性時（P≥0.10，I2≤50%），采用固定效應模型進Meta分析；當組內各研究間存在異質性時（P<0.10，I2>50%），分析異質性產生的原因，進行亞組分析，并采用隨機效應模型分析。采用敏感性分析考察Meta分析結果的穩定性。采用漏斗圖檢驗是否發生偏倚。采用z檢驗比較觀察組和對照組的不良反應發生率是否存在統計學差異。最終結果用森林圖列出。

2 結果

2.1 納入文獻情況 初步檢索到3253篇文獻，根據納入排除標準，最終納入35篇進行Meta分析。文獻篩選流程及結果如圖1所示。患者共4714例，其中燈盞細辛注射液組2556例，對照組2158例。其基本情況見圖1。

2.2 納入文獻的質量評價 隨機化方法：5篇采用隨機數字表法，1篇采用臨床中央隨機系統法，其余29篇提到了隨機但未介紹具體的隨機方法。分配隱藏：35篇均未提及。盲法：1篇采用雙盲法，3篇采用單盲法，其余31篇未提及。結果數據不完整：35篇均完整報道了研究結果。選擇性報告：32篇均不清楚。基本情況見表1、表2。

2.3 發表偏倚 按入選文獻的報道數據繪制漏斗圖。結果顯示，圖形以RR值0.85為中心，大樣本集中在中上端，小樣本集中在下端，基本呈對稱的漏斗狀，存在發表偏倚性較小。見圖2。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 燈盞細辛注射液不良反應發生率Meta分析 燈盞細辛注射液組不良反應發生率（3.09%）低于對照組（4.40%）。Meta分析結果顯示，研究之間存在中度異質性（P=0.006，I2=42%），采用隨機效應模型進行分析。分析異質性產生的原因，可能是由于存在臨床異質性，因此從不同適應癥、不同對照措施、不同療程分別進行亞組分析。所有樣本的合并統計量RR值及95%CI為0.83[0.51，1.34]，菱形處于中間線左側（見圖3），經z檢驗，治療組和對照組之間的不良反應發生率無統計學差異（P=0.44）。敏感性分析：①排除兩篇質量較低的文獻后，結果未發生大的變化，結果穩定性較好；②分別從不同適應癥、不同患者年齡進行亞組分析，結果均未發生大的變化，結果穩定性較好。

2.4.2 燈盞細辛注射液不良反應發生率亞組Meta分析

[JP2]2.4.2.1 不同適應癥的亞組分析 燈盞細辛注射液臨床上常用于腦梗死、冠心病心絞痛以及心腦血管疾病的治療。因此按疾病進行分組，急性腦梗死疾病亞組16篇，冠心病心絞痛疾病亞組13篇，心腦血管疾病亞組5篇，風濕關節炎疾病組1篇。其中急性腦梗死疾病應用最多，風濕關節炎疾病組僅1篇不做分析。Meta分析結果顯示，急性腦梗死疾病亞組和冠心病心絞痛亞組存在異質性（P<0.10），所以均采用隨機效應模型進行分析。其中急性腦梗死疾病亞組、冠心病心絞痛亞組和心腦血管疾病組中燈盞細辛注射液的不良反應發生率差異無統計學意義（P>0.10）。見表3、圖3。

2.4.2.2 不同對照措施的亞組分析 根據對照措施不同，分為復方丹參亞組（9篇）、丹參亞組（7篇）、葛根素亞組（2篇）、硝酸甘油亞組（2篇）、常規治療亞組（9篇）。其余6文獻對照措施均不相同，因樣本量過小，未進行Meta分析。Meta分析結果顯示，丹參注射液亞組和葛根素注射液亞組存在異質性（P<0.10），所以均采用隨機效應模型進行分析，其中硝酸甘油亞組中燈盞細辛注射液的不良反應發生率低于對照組，且差異有統計學意義（P<0.10）；復方丹參亞組中炎琥寧注射液的不良反應發生率高于對照組，且差異有統計學意義（P<0.10）。見表4。

2.4.2.3 不同療程間的亞組分析 按療程進行分組：小于等于14d亞組28篇，大于14d亞組7篇，進行meta分析。Meta分析結果顯示，小于等于14d亞組存在異質性（P<0.10），所以采用隨機效應模型進行分析。其中小于等于14d亞組和大于14d亞組中燈盞細辛注射液不良反應發生率差異無統計學意義（P>0.10）。見表5。

3 討論

燈盞細辛注射液不良反應的原因分析：①燈盞細辛注射液應常和其他藥物合并使用，合并用藥后，藥物間可能發生反應而使燈盞細辛注射液不良反應發生率增高。②用藥途徑或用量不當。③患者體質因素，燈盞細辛注射液在臨床應用時，醫護人員有時會忽略患者年齡、體質等自身因素的影響。

本研究采用Meta分析方法對35篇文獻中燈盞細辛注射液不良反應情況進行定量綜合分析。結果顯示，納入研究的靜脈注射燈盞細辛患者共2556例，產生不良反應79例，不良反應發生率為3.09%，大多不良反應癥狀較輕，一般未采取任何措施，且均在停藥后逐漸消失。經亞組分析結果顯示，不同對照措施亞組中，與硝酸甘油亞組相比，燈盞細辛注射液不良反應發生率較低，療效好，結果具有統計學意義；與復方丹參亞組相比，不良反應發生率高，療效相對較差。不同適應癥和不同療程間的亞組分析結果顯示，燈盞細辛注射液的不良反應發生率與對照組相比差異均無統計學意義，因此建議可在治療疾病需要的前提下，可適當延長燈盞細辛注射液的使用時長。燈盞細辛注射液的使用主要集中于中老年病人，因此未對年齡段進行亞組分析。

由于中藥注射劑不良反應的不明確，對于中藥注射劑的使用，一直以來備受爭議，因此，我們應了解中藥注射劑的不良反應及禁忌，提高臨床用藥的準確性。2010年10月，國家食品藥品監督管理總局印發的《中藥注射劑安全性再評價生產工藝評價等7個技術指導原則》，對中藥注射劑的安全性評價提出了詳細要求。本文對燈盞細辛注射液的不良反應發生進行了回顧性研究，可為臨床、科研、生產企業提供可靠的安全用藥依據。

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