丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液治療心力衰竭的系統評價

鄭朝陽 賴仁奎 潘光明 屈玉春 唐波炎

[摘要] 目的 系統評價丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液聯合常規西藥治療慢性心力衰竭的臨床綜合效果。 方法 檢索PubMed、Cochrane library、EMbase、CNKI、WanFang、CBM和VIP從建庫至2016年7月丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液治療心衰的隨機對照試驗，經過文獻篩選、質量評價和提取有效數據后，進行Meta分析。 結果 共納入16個研究，合計1248例患者。系統分析結果提示，常規西藥治療加用丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液的臨床綜合療效（RR = 1.22， 95%CI：1.16～1.29，P < 0.000 01）、左室射血分數（LVEF）（MD = 7.65，95%CI：4.89～10.41，P < 0.000 01）、血漿腦鈉肽（BNP）（MD = -172.06，95%CI：-260.65～-83.47，P = 0.0001）、左心室舒張末期內徑（LVEDD）（MD = -4.60， 95%CI：-5.98～-3.23，P < 0.000 01）、舒張早期二尖瓣血流峰值/舒張晚期二尖瓣血流峰值（E/A）（MD = 0.20，95%CI：0.16～0.24，P < 0.000 01）較常規治療更優，差異均有統計學意義（P < 0.05）。 結論 與常規西藥治療比較，加用丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液聯合治療心力衰竭的臨床綜合效果更優，但結論有待進一步的多中心、大樣本隨機對照試驗來驗證。

[關鍵詞] 丹參酮ⅡA磺酸鈉；心力衰竭；隨機對照試驗；系統評價；Meta分析

[中圖分類號] R743 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）06（c）-0111-05

[Abstract] Objective To evaluate the clinical comprehensive therapeutic effect of TanshinoneⅡA Sulfonate Sodium Injection plus western medicine in the treatment of chronic heart failure. Methods Databases including PubMed， Cochrane library， EMbase， CNKI， WanFang， CBM and VIP from the inception to July 2016 were electronically searched. Randomized clinical trials of TanshinoneⅡA Sulfonate Sodium Injection for heart failure were enrolled. According to document screening and quality evaluation， valid data was put in Meta-analysis. Results Sixteen RCTs involving 1248 cases were included. The results of Meta-analysis showed that clinical comprehensive effect （RR = 1.22， 95%CI： 1.16-1.29， P < 0.000 01）， left ventricular ejection fraction （LVEF） （MD = 7.65， 95%CI： 4.89-10.41， P < 0.000 01）， plasma brain natriuretic peptide （BNP） （MD = -172.06， 95%CI： -260.65 - -83.47， P = 0.0001）， left ventricular end diastolic dimension （LVEDD） （MD = -4.60， 95%CI： -5.98 - -3.23， P < 0.000 01）， E/A （MD = 0.20， 95%CI： 0.16-0.24， P < 0.000 01） of routine treatment combined with TanshinoneⅡA Sulfonate Sodium Injection were better than those of routine treatment， there were statistically significant differences （P < 0.05）. Conclusion Compared with routine treatment， combining with TanshinoneⅡA Sulfonate Sodium Injection has better clinical comprehensive effect for heart failure， while multi-center， large sample randomized controlled trials are still needed to confirm this conclusion.

[Key words] TanshinoneⅡA Sulfonate Sodium； Heart failure； Randomized controlled trial； Systematic review； Meta analysis

慢性心力衰竭（CHF）是由于任何心臟結構或功能異常導致心室充盈或射血能力受損的一組復雜臨床綜合征，發病率逐年升高。這些年來心力衰竭指南里，已明確血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）、腎素-血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑等能改善預后[1-3]。國內一份多中心住院病例的調查報告結果顯示：在參與調查的50家醫院里，CHF的住院比例占同期所有心血管病的20%，死亡比例卻高達40%[4]。在我國，心力衰竭的治療除規范化的西醫常規治療外，尚有中醫藥治療，既往已有多個臨床試驗及系統分析證實中醫藥的療效，部分已寫入中國心力衰竭的指南[5-7]。

丹參酮ⅡA磺酸鈉是從唇型科中藥丹參中分離的二萜醌類化合物——丹參酮ⅡA，經磺化而得的一種水溶性物質[8]。近年來丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液已經廣泛應用于心衰的治療，在單純西藥的基礎上使用有一定療效，但樣本量較少，缺乏系統性評價。故本研究采用系統評價與Meta分析的方法來評估丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液治療CHF患者的有效性及安全性，為臨床提供依據。現將結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 檢索策略

檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、萬方數據庫、中國期刊全文數據庫（CNKI）、維普數據庫（VIP）和中國生物醫學文摘數據庫（CBM），檢索時限從各數據庫建庫至2016年7月。中文檢索詞包括心力衰竭、丹參酮ⅡA磺酸鈉、隨機。英文檢索詞包括Heart failure、Sodium tanshinone ⅡA sulfonate、Random。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①隨機對照試驗。②符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[7]診斷標準，NYHA心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級。③干預措施：治療組在指南推薦的西藥常規治療（包括RAS系統阻斷劑、β受體阻滯劑、利尿劑、醛固酮受體拮抗劑、洋地黃制劑等）的基礎上加用丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液，對照組為西藥常規治療。④結局指標：主要結局指標為臨床綜合療效，次要結局指標為左室射血分數（LVEF）、血漿腦鈉肽（BNP）、左心室舒張末期內徑（LVEDD）、舒張早期二尖瓣血流峰值/舒張晚期二尖瓣血流峰值（E/A）和不良反應具體情況。

排除標準：①動物實驗、個案、經驗報道和綜述；②以急性心肌梗死、急性心衰為主要對象的文獻，合并嚴重腎功能不全、多種中藥制劑聯合治療的心力衰竭。

1.3 資料提取

提取內容主要包括納入文獻基本信息，包括文題、第一作者、發表雜志及時間等；質量評價的關鍵要素；試驗組與對照組患者納入例數等；干預措施、結局指標等。

1.4 文獻篩選

根據上述指定的納入與排除標準，由2名評價員進行文獻篩選，如遇分歧，由第三位研究者協助解決。剔除非試驗性研究，以確定是否符合納入標準。納入的隨機對照試驗用Jadad量表進行評價。

1.5 統計學方法

采用Cochrane協作網提供的Review Manager 5.3軟件進行Meta分析。二分類資料采用相對危險度（RR），連續性變量采用均數差（MD）為療效分析統計量，兩者均予95%CI表示。采用χ2檢驗進行異質性研究，當各研究間存在統計學和臨床同質性時（P ≥ 0.1，I2 ≤ 50%），采用固定效應模型進行Meta分析；相反當P < 0.1，I2 > 50%，采用隨機效應模型進行Meta分析，先分析其異質性來源，必要時進行亞組分析。如果異質性過大僅采用描述性分析。用倒漏斗圖來判斷納入文獻進行偏倚風險評估。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

共檢出文獻139篇，閱讀后最后篩出32篇，剔除16篇，最終納入16研究。見圖1。

2.2 納入研究的基本情況

表1示共納入16個研究[9-24]，共計1248例患者，其中試驗組630例，對照組618例。16篇文獻中，14篇[9-16，18，20-24]報道了臨床療效，11篇[9-11，13-15，18-19，21，23-24]報道了LVEF，8篇[9，11-12，15-17，23-24]報道了BNP，4篇[9，18，23-24]報道了LVEDD，3篇[12，15，21]報道了E/A值，2篇[12，18]報道了不良反應。

2.3 納入研究質量評價

本系統評價納入的16項研究中，1篇[15]采用“隨機數字表法”，其余15篇均只提及“隨機”，但未提及具體隨機方法。所有研究均未提及隨機分組方案隱藏，均未采用盲法，質量等級較低，Jadad評分結果：1篇[15]2分，15篇[9-14，16-24]1分。

2.4 療效評價

2.4.1 臨床綜合療效 共納入14個研究[9-16，18，20-24]，合計1117例患者。異質性檢驗分析顯示各研究間無統計學異質性（P = 0.91，I2 = 0%），故采用固定效應進行分析，結果顯示：試驗組臨床綜合療效較對照組明顯改善，差異有統計學意義（RR = 1.22，95%CI：1.16～1.29，P < 0.000 01）。見圖2。

2.4.2 LVEF的Meta分析 共納入11個研究[9-11，13-15，18-19，21，23-24]，合計859例患者。異質性檢驗分析顯示各研究間存在異質性（P < 0.000 01，I2 = 95%），故采用隨機效應進行分析，結果顯示：試驗組在提高LVEF方面較對照組更優，差異有統計學意義（MD = 7.65， 95%CI：4.89～10.41，P < 0.000 01）。見圖3。

2.4.3 BNP的Meta分析 共納入8個研究[9，11-12，15-17，23-24]，合計573例患者。異質性檢驗分析顯示各研究間存在異質性（P < 0.000 01，I2 = 96%），故采用隨機效應進行分析，結果顯示：試驗組在降低BNP方面較對照組更優，差異有統計學意義（MD = -172.06，95%CI：-260.65～-83.47，P = 0.0001）。見圖4。

2.4.4 LVEDD的Meta分析 共納入4個研究[9，18，23-24]，合計282例患者。異質性檢驗分析顯示各研究間具有同質性（P = 0.96，I2 = 0%），故采用固定效應進行分析，結果顯示：試驗組在縮小LVEDD方面較對照組更優，差異有統計學意義（MD = -4.60，95%CI：-5.98～ -3.23，P < 0.000 01）。見圖5。

2.4.5 E/A的Meta分析 共納入3個研究[12，15，21]，合計196例患者。異質性檢驗分析顯示各研究結果間具有同質性（P = 0.37，I2 = 0%），故采用固定效應進行分析，結果顯示：試驗組在提高E/A值方面較對照組更優，差異有統計學意義（MD = 0.20，95%CI：0.16～0.24， P < 0.000 01）。見圖6。

2.5 發表偏倚分析

針對丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液聯合常規西藥治療CHF的總有效率，漏斗圖顯示左右不對稱，提示可能存在一定的發表偏倚。見圖7。

3 討論

近年來，有不少臨床研究報道丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液對心血管系統具有顯著的藥理活性。在2015年丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液臨床應用專家建議對在心衰的應用中做了三級推薦[23]。

本研究結果顯示，常規西藥基礎上加用丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液治療HF在提高臨床療效、LVEF、BNP、LVEDD、E/A值等指標上均優于單純西藥，其差異均有統計學意義（P < 0.05）。基于以上數據，說明丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液在一定程度上能改善心力衰竭患者的心功能，提高心衰患者生活質量，在縮小LVEDD與降低BNP方面有一定幫助。

本研究納入的16個研究總體質量相對較低，均未采用盲法，大部分研究未提及隨機方案，研究的樣本量也較少。臨床總療效的倒漏斗圖顯示不對稱，提示納入文獻存在選擇性偏倚，即部分陰性結果尚未或沒有發表。所有文獻未進行硬終點指標諸如死亡、心衰、心臟猝死等評價，而這些指標才是評價藥物療效的金指標。以上這些問題都可能給療效評價的結果帶來一定的偏倚影響，對整體研究的可靠性產生影響，從而降低了證據等級。這些提示，丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液治療HF的臨床效果評價尚需嚴格的多中心隨機雙盲對照臨床試驗支持。

綜上所述，與單純常規西藥比較，加用丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液治療HF的臨床綜合效果更優。但考慮到此次評價納入研究的質量和數量有限等因素，本研究結論僅供臨床參考。

[參考文獻]

[1] Matsumoto S，Shimodozono M，Miyata R，et al. Effect of the angiotensin Ⅱ type 1 receptor antagonist olmesartan on cerebral hemodynamics and rehabilitation outcomes in hypertensive post stroke patients [J]. Brain Inj，2009，23（13/14）：1065-1072.

[2] Kolesnyk I，Struijk DG，Dekker FW，et al. Effects of angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin Ⅱ receptor blockers in patients with chronic kidney disease [J]. Neth J Med，2010，68（1）：15-23.

[3] Allen LaPointe NM，Zhou Y，Stafford JA，et al. Association between mortality and persistent use of beta blockers and angiotensinconverting enzyme inhibitors in patients with left ventricular systolic dysfunction and coronary artery disease [J]. Am J Cardiol，2009，103（11）：1518-1524.

[4] 錢俊峰，姜紅，葛均波.我國慢性心力衰竭流行病學和治療現狀[J].中國臨床醫學，2009，16（5）：700-703.

[5] 侯雅竹，毛靜遠，王賢良，等.參麥注射液治療心力衰竭療效與安全性的系統評價[J].中國循證醫學雜志，2010， 10（8）：939-945.

[6] 連寶濤，李澤彰，陳嘉城，等.益氣復脈注射液治療心力衰竭的系統評[J].中國實驗方劑學雜志，2016，22（8）：215-220.

[7] 中華醫學會心血管病分會.中國心力衰竭診斷和治療指南2014[J].中華心血管病雜志，2014，42（2）：98-122.

[8] 李雙，王琳.丹參酮ⅡA-磺酸鈉注射液的藥理及臨床應用進展[J].中藥與臨床，2011，2（3）：61-63.

[9] 丁虹.丹參酮ⅡA磺酸鈉對冠心病心力衰竭患者心功能及血漿BNP的影響[J].吉林醫學，2013，34（31）：6445-6447.

[10] 倪豐廣.丹參酮ⅡA治療慢性充血性心力衰竭臨床觀察[J].中國中醫急癥，2012，21（4）：618-619.

[11] 孫海英，李鳳娥.丹參酮ⅡA對慢性收縮性心力衰竭患者BNP的影響[J].基層醫學論壇，2011，15（28）：877-879.

[12] 李建英.丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液治療舒張性心力衰竭的臨床研究[D].哈爾濱：黑龍江中醫藥大學，2013.

[13] 李志超.丹參酮ⅡA聯合培哚普利治療慢性心力衰竭的臨床觀察[J].中國社區醫師：醫學專業，2013，15（8）：183-184.

[14] 李朝梁，黃文艷，石秋玲，等.丹參酮ⅡA對充血性心力衰竭患者心功能和血管內皮細胞分泌功能的影響[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2012，10（2）：145-147.

[15] 李秋菊，吳山永.丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液治療舒張性心力衰竭的臨床分析[J].海峽藥學，2011，23（9）：93-95.

[16] 江其影，陳矛，薛秋平，等.丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液對慢性心力衰竭臨床療效的觀察[J].中國實用醫藥，2016， 11（3）：121-122.

[17] 王紅輝，劉新燦.丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液對冠心病心衰炎性因子及BNP的影響[J].中醫臨床研究，2013，5（24）：89-90.

[18] 田豐永，王錦鵬，徐濤，等.丹參酮ⅡA磺酸鈉聯合阿托伐他汀治療冠心病心力衰竭的療效及對患者血清Treg、IL-10、TGF-β水平的影響[J].河北醫藥，2016，38（2）：193-195.

[19] 范學民，盧小燕.丹參酮ⅡA磺酸鈉對慢性心力衰竭患者冠狀動脈血流動力學的影響[J].北方藥學，2013，10（9）：65.

[20] 蔡俊彥.丹參酮IIA磺酸鈉對冠心病心力衰竭患者N端腦鈉肽的影響[J].醫學信息，2014，27（16）：427-428.

[21] 鄢龍軼.丹參酮治療慢性肺源性心臟病合并心力衰竭的療效觀察[J].現代診斷與治療，2012，23（6）：831-832.

[22] 陳廣.丹參酮治療慢性心力衰竭59例臨床觀察[J].醫藥前沿，2013，3（9）：206.

[23] 雷李美，黃麗央，陳義鵬，等.丹參酮ⅡA磺酸鈉對慢性心力衰竭患者血漿B型利鈉肽的影響[J].中國臨床研究，2013，26（8）：781-782.

[24] 馬京炬，亢惠蘭，鄭躍星.丹參酮ⅡA磺酸鈉對缺血性心肌病心力衰竭患者血漿腦鈉肽的影響[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2011，9（8）：907-908.

[25] 鄭剛.丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液臨床應用專家建議[J].中華心腦血管病雜志，2015，17（12）：1261-1264.