幽門螺桿菌感染對(duì)代謝指標(biāo)的影響研究

路麗娟，郝寧波，李雪，劉建軍，蔣仁秀，張德生，王瑞玲*

幽門螺桿菌（H.pylori）感染至少影響了50%的全球人口，在發(fā)達(dá)國(guó)家其感染率為30%，在發(fā)展中國(guó)家其感染率為80%［1-2］。H.pylori是Ⅰ類致癌物質(zhì)，其感染可以引起胃炎、胃潰瘍、胃癌、胃黏膜組織相關(guān)淋巴瘤等疾病，越來(lái)越多的研究表明，H.pylori感染還可以導(dǎo)致消化系統(tǒng)以外的疾病，如冠心病、糖尿病、脂肪肝、骨質(zhì)疏松等［3-6］。

代謝綜合征（MS）已成為世界性的健康問(wèn)題，MS常伴隨腹型肥胖、胰島素抵抗、高血壓、血脂異常［7］。研究證實(shí)H.pylori感染會(huì)影響患者的代謝水平，但其具體機(jī)制尚不明確［8］。為進(jìn)一步證實(shí)H.pylori感染與代謝指標(biāo)的關(guān)系，本研究分析了H.pylori陽(yáng)性組與H.pylori陰性組代謝指標(biāo)的變化。目前，我國(guó)已進(jìn)入老齡化社會(huì)，到2027年老齡人口將是2000年老齡人口的2倍［9］。H.pylori感染是否造成老年患者代謝異常的研究較少。本研究旨在研究H.pylori感染對(duì)老年人和中青年人代謝的影響，以期為臨床合理用藥提供理論支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017年5—6月對(duì)在火箭軍總醫(yī)院進(jìn)行健康體檢者1 962例進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：在進(jìn)行13C呼氣試驗(yàn)（13C-UBT）前1個(gè)月內(nèi)未使用過(guò)質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑、抗生素等藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往行根除H.pylori治療、乙型肝炎抗原陽(yáng)性、丙型肝炎抗體陽(yáng)性；飲酒超過(guò)30 g/d的男性和飲酒超過(guò)20 g/d的女性；有胃部手術(shù)史、惡性疾病史；妊娠女性；正在服用控制血壓、血糖或血脂的藥物；臨床資料缺失。最終共納入1 828例體檢者。

本研究獲得本院倫理委員會(huì)的審批，且體檢者均知情同意。

1.2 方法 體檢結(jié)束后，收集所有納入研究體檢者的臨床資料，包括年齡、收縮壓、舒張壓、空腹血糖、餐后血糖、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、13C-UBT結(jié)果和腹部超聲檢查結(jié)果。按照13C-UBT結(jié)果分為H.pylori陽(yáng)性組與H.pylori陰性組，再以年齡≥60歲為界，分為老年H.pylori陽(yáng)性亞組、老年H.pylori陰性亞組，中青年H.pylori陽(yáng)性亞組、中青年H.pylori陰性亞組。

體檢者均經(jīng)12 h空腹后次日清晨抽取靜脈血約15 ml，血液標(biāo)本均在4 h內(nèi)完成生化檢測(cè)。13C-UBT采用的方法如下：受檢者向第1個(gè)氣袋中吹氣至飽滿并擰緊，用60 ml溫開(kāi)水送服13C尿素試劑，靜坐30 min后向第2個(gè)氣袋中吹氣至飽滿并擰緊，收集這兩袋氣體置于HCBT-01型呼氣試驗(yàn)測(cè)試儀（深圳海得威生物科技有限公司）進(jìn)行檢測(cè)。生化檢測(cè)使用邁瑞B(yǎng)S-350全自動(dòng)生化分析儀以及該分析儀的配套試劑（南京頤蘭貝生物科技有限公司），由檢驗(yàn)科技術(shù)人員完成。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 代謝指標(biāo)的異常標(biāo)準(zhǔn)：收縮壓≥ 140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）、 舒 張 壓≥90 mm Hg、空腹血糖＞6.1 mmol/L、餐后血糖＞7.8 mmol/L、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶＞40 U/L、總膽固醇＞5.69 mmol/L、三酰甘油＞1.70 mmol/L、高密度脂蛋白膽固醇＜1.00 mmol/L、低密度脂蛋白膽固醇＞3.64 mmol/L。13C-UBT結(jié)果以4為基線，≥4為陽(yáng)性，＜4為陰性。非酒精性脂肪肝按照《中國(guó)非酒精性脂肪性肝病診療指南（2010年修訂版）》［10］進(jìn)行診斷，采用腹部超聲檢查，由同一位有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師完成操作。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Excel建立數(shù)據(jù)庫(kù)并進(jìn)行數(shù)據(jù)記錄核查，采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以（x± s）表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 本研究1 828例體檢者中，男1 447例（79.2%）、女381例（20.8%），H.pylori感染率為31.7%（580/1 828）。老年亞組共430例，其中男324例（75.4%）、女106例（24.7%），老年H.pylori感染率為33.3%（143/430）。青年亞組共1 398例，男1 123例（80.3%）、女275例（19.7%），中青年H.pylori感染率為31.3%（437/1 398）。

H.pylori陽(yáng)性組收縮壓、舒張壓、餐后血糖及收縮壓、舒張壓、空腹血糖異常率高于H.pylori陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組余臨床資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表1）。

2.2 老年H.pylori陽(yáng)性亞組和老年H.pylori陰性亞組臨床資料比較 老年H.pylori陽(yáng)性亞組舒張壓、空腹血糖異常率高于老年H.pylori陰性亞組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩亞組余臨床資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表2）。

2.3 中青年H.pylori陽(yáng)性亞組和中青年H.pylori陰性亞組臨床資料比較 中青年H.pylori陽(yáng)性亞組收縮壓、舒張壓、餐后血糖、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、三酰甘油和收縮壓、舒張壓、空腹血糖、三酰甘油異常率及非酒精性脂肪肝發(fā)生率均高于中青年H.pylori陰性亞組，高密度脂蛋白膽固醇低于中青年H.pylori陰性亞組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩亞組余臨床資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表3）。

表1 H.pylori陽(yáng)性組與H.pylori陰性組臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between the H.pylori-positive and -negative groups

表2 老年H.pylori陽(yáng)性亞組和老年H.pylori陰性亞組臨床資料比較Table 2 Comparison of clinical data in elderly H.pylori-positive and H.pylori-negative subgroups

表3 中青年H.pylori陽(yáng)性亞組和中青年H.pylori陰性亞組臨床資料比較Table 3 Comparison of clinical data in young/middle-age H.pylori-positive and H.pylori-negative subgroups

3 討論

H.pylori定植在人類胃黏膜中，與人類共生至少88 000～116 000年［11］，H.pylori感染困擾著全球 50%的人口［5］。本研究H.pylori感染率低于發(fā)展中國(guó)家的平均水平，可能與本研究納入研究對(duì)象的社會(huì)層次較高，有較好的生活環(huán)境有關(guān)。H.pylori感染同社會(huì)經(jīng)濟(jì)條件、居住環(huán)境密切相關(guān)［12］。本研究老年H.pylori感染率為33.3%，高于中青年H.pylori感染率的31.3%，這與文獻(xiàn)報(bào)道H.pylori感染率隨年齡增長(zhǎng)而增加相符合［12］。

KIM等［13］證實(shí)H.pylori感染和非酒精性脂肪肝的發(fā)展有關(guān)系，H.pylori感染是炎癥和MS發(fā)展過(guò)程中的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但OKUSHIN等［14］研究發(fā)現(xiàn)H.pylori感染和非酒精性脂肪肝無(wú)關(guān)，可能與后者的研究沒(méi)有排除行根除H.pylori治療的患者有關(guān)系，也可能與兩項(xiàng)研究人群感染菌株不同有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)中青年H.pylori陽(yáng)性、陰性亞組三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇有明顯差異，這與ISIKTAS SAYILAR等［15］的研究結(jié)果一致。ISIKTAS SAYILAR等［15］納入H.pylori感染者的平均年齡為（48.1±12.4）歲，H.pylori未感染者的平均年齡為（46.8±13.9）歲，這與本研究中青年的平均年齡相仿。SOTUNEH等［16］針對(duì)＞60歲的老年人的研究發(fā)現(xiàn)H.pylori感染與否在血脂方面無(wú)明顯差異。H.pylori感染影響血脂調(diào)節(jié)的機(jī)制尚沒(méi)有定論，可能的機(jī)制是H.pylori感染導(dǎo)致慢性炎癥，炎性因子的長(zhǎng)期刺激使腫瘤壞死因子α（TNF-α）和白介素（IL）大量釋放，導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂［15］。老年H.pylori感染者對(duì)炎性因子的刺激反應(yīng)沒(méi)有中青年H.pylori感染者敏感，對(duì)于中青年H.pylori陽(yáng)性者，無(wú)論是否有消化道癥狀，只要沒(méi)有根除H.pylori治療的禁忌證，均應(yīng)積極行殺菌治療，這也許對(duì)中青年血脂的調(diào)節(jié)和非酒精性脂肪肝的預(yù)防獲益更大。對(duì)于H.pylori陽(yáng)性的老年人群，僅因血脂代謝異常或者非酒精性脂肪肝而殺菌的證據(jù)尚不足。本研究還需要結(jié)合老年患者的消化道癥狀、消化道腫瘤家族史等做出綜合判斷。

本研究發(fā)現(xiàn)老年H.pylori陽(yáng)性、陰性亞組空腹血糖異常率有明顯差異。中青年H.pylori陽(yáng)性、陰性亞組餐后血糖和空腹血糖異常率間有明顯差異。有文獻(xiàn)報(bào)道H.pylori感染后通過(guò)上調(diào)IL-6和TNF-α，增加胰島素抵抗，引起感染者血糖異常［3］。也有研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者易感染H.pylori，因?yàn)樘悄虿』颊呶溉鋭?dòng)減慢，胃黏膜的化學(xué)屏障發(fā)生改變，更加有利于H.pylori的定植［16］。HE等［17］曾對(duì)238例老年糖尿病患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)H.pylori感染對(duì)中國(guó)老年患者并沒(méi)有影響。本研究發(fā)現(xiàn)H.pylori感染能影響老年患者的空腹血糖。HE等［17］的研究沒(méi)有排除既往行根除H.pylori治療的人群，且納入的人群年齡較高，合并的代謝系統(tǒng)疾病較多，既往用藥史相對(duì)復(fù)雜，可能會(huì)對(duì)結(jié)果有一定影響；并且研究對(duì)象是南方人群，與本研究所納入的北方人群的H.pylori菌株可能不同。VAFAEIMANESH等［18］對(duì)211例糖尿病患者研究發(fā)現(xiàn)，感染H.pylori的糖尿病患者需要更大的胰島素量才能達(dá)到未感染H.pylori糖尿病患者同樣的血糖水平。糖尿病和H.pylori感染可能互為因果，但一直存有爭(zhēng)議。所以，對(duì)于糖尿病自主神經(jīng)病變引起胃癱的患者，除了需要控制血糖、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、對(duì)癥治療外，還需要篩查H.pylori。H.pylori感染產(chǎn)生的炎性因子引起胃泌素分泌紊亂，H.pylori感染引起的胰島素抵抗，增加了血糖控制的難度。對(duì)于沒(méi)有其他禁忌證的患有糖尿病的中青年感染人群，應(yīng)該積極殺菌。對(duì)于H.pylori陽(yáng)性的老年人群出現(xiàn)糖尿病自主神經(jīng)病變，引起胃輕癱且血糖控制不佳時(shí)，可以考慮殺菌治療，在選擇抗生素方面盡可能選用肝腎毒性較小的藥物，且需要密切觀察不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

關(guān)于H.pylori感染和高血壓的關(guān)系目前仍然存在爭(zhēng)議。現(xiàn)有的假設(shè)有：（1）慢性H.pylori感染直接作用于動(dòng)脈壁，從而引起局部發(fā)生炎癥，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)損傷或發(fā)生功能性障礙，增加了平滑肌細(xì)胞。（2）慢性炎性反應(yīng)。（3）高血壓患者發(fā)病后通過(guò)調(diào)整已知或可疑危險(xiǎn)因素，如提高三酰甘油水平、降低高密度脂蛋白膽固醇水平等增加纖維蛋白水平，從而能促進(jìn)凝血［19］。本研究發(fā)現(xiàn)H.pylori陽(yáng)性組和H.pylori陰性組收縮壓、舒張壓及其異常率間均有明顯差異，且老年H.pylori陽(yáng)性、陰性亞組，中青年H.pylori陽(yáng)性、陰性亞組舒張壓異常率間有明顯差異。MIGNECO等［20］對(duì)平均年齡為（53±12）歲的人群研究發(fā)現(xiàn)，根除H.pylori治療后，高血壓患者的血壓明顯下降，但發(fā)現(xiàn)感染人群與未感染人群高血壓發(fā)病率間無(wú)明顯差異。這可能與本研究納入的研究人群不同，不同人群所攜帶的菌株不同有關(guān)。張蕾等［19］研究發(fā)現(xiàn)高血壓可能與H.pylori感染有關(guān)。所以，患有高血壓的中青年人群還是主張積極消除H.pylori，這對(duì)于自身血壓的控制以及高血壓相關(guān)疾病的預(yù)防有一定的獲益。但是，對(duì)于老年感染人群尚需個(gè)體化的評(píng)估，再行進(jìn)一步治療。

總之，老年人代謝狀況與中青年人不同，感染H.pylori后對(duì)代謝的影響不同，中青年人對(duì)于H.pylori感染后的炎性刺激要更敏感，從而對(duì)代謝系統(tǒng)的影響也較大。對(duì)于中青年H.pylori感染者，只要沒(méi)有禁忌證，主張積極消除H.pylori；但對(duì)于老年H.pylori感染者，需要考慮患者的家族史、基礎(chǔ)疾病、用藥史、肝腎功能，以及是否具有明顯的消化道癥狀，必要時(shí)還需內(nèi)鏡+病理檢查進(jìn)一步評(píng)估，再做出個(gè)體化的治療方案。

本研究局限性：

（1）本研究?jī)H是單中心的研究，以后還需要多中心大樣本的研究加以證實(shí)。（2）對(duì)僅一次診室血壓異常的體檢人群，尚且不能診斷為高血壓。（3）對(duì)于空腹血糖和餐后血糖異常的患者，尚需要納入糖化血紅蛋白進(jìn)一步評(píng)估近期血糖水平。