中藥治療與CKD 3～4期患者腎功能進展相關性的回顧性分析

陳姣伊 嚴美花 李佳霖 李平

摘要 目的：探討中藥治療與慢性腎臟病（CKD）3～4期患者腎功能進展的相關性，為中藥治療CKD提供循證依據。方法：選取2010—2017年于中日友好醫院接受診療長達1年及以上的CKD3～4期成年患者966例，每組483例，根據患者是否曾于我院接受中藥治療，將患者分為中藥組及非中藥組，運用傾向性評分匹配篩選2組間年齡、性別、合并癥、合并用藥的分布，觀察過去7年間2組患者CKD進展的累計發生率和風險比。結果：截止至2017年12月，共有524例患者發生CKD進展，其中非中藥組275例，發病率為16%，中藥組250例，發病率為13%，2組患者發生CKD進展的平均時間分別為非中藥組（54.6±1.4）個月、中藥組（61.6±1.3）個月，中藥組較非中藥組CKD進展的風險顯著降低25%（HR0.75，95%CI0.63-0.89），差異有統計學意義（P<0.05）。結論：中藥治療與CKD3～4期患者腎功能進展風險降低呈顯著相關，具有臨床推廣的價值。

關鍵詞 慢性腎臟病；疾病進展中藥；中草藥；回顧性分析

AbstractObjective：ToretrospectivelyexploretheassociationofprescribedChinesemedicineusewithriskofCKD（chronickidneydisease）progressioninpatientswithstage3～4CKD，andtoprovideevidencefortheChinesemedicinetreatingCKD.Methods：AccordingtowhetherreceivedChinesemedicinetreatment，patientswithnewlydiagnosedstage3～4CKDinChina-JapanFriendshipHospitalfrom2010to2017werecategorizedintouseornonuseofprescribedChinesemedicinegroups.Thesepatientswerefolloweduntildeath，dialysisinitiation，ortilltheendof2017afteradjustmentforconfoundingvariablesbyusingpropensityscorematching（PSM）.TheincidencerateofCKDprogressionandhazardratio（HR）wasinvestigatedbetweenthetwogroupsintheend.Results：Overall，afteradjustmentforconfoundingvariablesbyusingPSM，atotalof524patientsdevelopedCKDprogression，including275inthenon-usegroupwithaincidencerateof16/100person-year，250casesintheusegroupwithaincidencerateof13/100person-year.TheaveragetimeforCKDprogressionwas61.6±1.3monthsinChinesemedicinegroupand54.6±1.4monthsinnon-Chinesemedicinegroup.Theusegroupexhibitedasignificant25%reducedCKDprogressionrisk（HR0.75，95%CI0.63-0.89，P=0.001）comparedwiththenonusegroup.Conclusion：ChinesemedicinetreatmentisassociatedwithreducedCKDprogressionriskinpatientswithstage3～4CKD.

KeyWordsChronickidneydisease；Diseaseprogression；Chineseherbalmedicine；Retrospectivecohortstudy

中圖分類號：R256.5文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.06.006

慢性腎臟病（ChronicKidneyDisease，CKD）在人群中的患病率逐年升高，且具有知曉率低、防治率低、病死率高、預后差等特點，已成為嚴重危害人類健康的全球性公共衛生問題。2017年美國腎臟病數據系統（TheUnitedStatesRenalDataSystem，USRDS）資料統計，美國20歲及以上人群的CKD患病率高達14.8%[1]。日本、新加坡、澳大利亞等國家的調查結果均顯示CKD的人群發病率在11%左右[2]。2012年我國CKD總患病率達10.8%，患者人數約有1.195億[3]。當CKD患者進入3期時，西醫常規治療仍以原發病治療及控制血壓、降糖、調脂等危險因素控制為主，在延緩腎功能進展方面仍缺乏切實有效的臨床治療方法，患者一旦進入終末期腎臟病（EndStageRenalDisease，ESRD），就需要啟用透析、腎移植等腎臟替代治療維持腎臟濾過功能，為社會及家庭帶來沉重的負擔。

我國傳統中醫藥治療CKD已有悠久的歷史，在漫長的臨床實踐中積累了大量治療CKD3～4期的臨床經驗[4-6]，發現中醫藥在改善CKD患者臨床癥狀、提高腎小球濾過率、保護殘余腎功能上取得較好的臨床療效[7-12]。然而，關于中藥治療能否延緩CKD患者腎功能進展，改善CKD患者的終點事件，目前仍缺乏足夠的循證依據。為進一步探討中藥治療延緩CKD3～4期患者腎功能進展的臨床療效，為中醫藥治療CKD提供臨床循證依據，本研究基于中日友好醫院電子病歷數據庫，通過提取2010年至2017年就診的CKD3～4期的患者臨床資料，回顧性分析了中藥治療與CKD3～4期患者腎功能進展的相關性。

1資料與方法

1.1一般資料選取2010—2017年于中日友好醫院接受診療長達1年及以上的CKD3～4期成年患者成年患者966例，每組483例，根據患者是否曾于我院接受中藥治療，將患者分為中藥組及非中藥組，運用傾向性評分匹配篩選2組間年齡、性別、合并癥、合并用藥的分布，觀察過去7年間2組患者CKD進展的累計發生率和風險比。數據來源于中日友好醫院電子病例數據系統（東軟醫院信息管理系統V4.5），非中藥組僅接受西醫常規治療，包括原發病治療及控制血壓、降血糖、調血脂等危險因素控制等；中藥組在西醫常規治療基礎上，加入中藥治療，包括口服中草藥湯劑和或CKD常用口服中成藥。

1.2納入標準1）首次就診時符合2012年KDIGO關于CKD3～4期診斷及分期標準[13]；2）于我院接受CKD西醫常規治療，或中藥治療結合西醫常規治療達1年及以上，且病例資料完整；3）年齡≥18歲，性別不限。

1.3排除標準1）首次就診時已接受過腎臟透析治療或腎移植手術者；2）合并惡性腫瘤、血液系統惡性疾病、肝硬化等嚴重疾病者；3）認知功能障礙者。

1.4治療方法本研究采用單中心、回顧性隊列研究的方法，通過電子病歷系統提取的患者臨床資料，篩選符合納排標準的合格患者，根據是否曾于我院接受中藥治療，將患者分為中藥組及非中藥組。進一步采用傾向性評分匹配法（PropensityScoreMatching，PSM）[15-17]，篩選出2組患者中年齡、性別、合并癥（包括急性冠狀動脈綜合征、糖尿病、高血壓、高脂血癥、慢性阻塞性肺病和腦血管疾病）及合并用藥（降糖藥、降壓藥、降脂藥及非甾體類抗炎藥）情況分布差異無統計學意義的人群進行研究分析，以減少上述混雜因素對研究結果的影響。最后，回顧性分析比較PSM后中藥組患者較非中藥組患者CKD進展的發生率及相對風險比。

1.5觀察指標1）患者基本信息：姓名、性別、年齡、籍貫、臨床診斷、合并癥及合并用藥等；2）理化指標：血肌酐、尿素氮、估算腎小球濾過率、血紅蛋白、紅細胞計數、尿蛋白、尿紅細胞、血清脂蛋白、血清白蛋白等；3）Charlson合并癥指數[14]；4）患者接受中藥的藥物種類、藥物名稱、累積用藥時長。

1.6療效判定標準本研究觀察的主要終點事件為中藥組及非中藥組患者截止2017年CKD進展的累積發生率及風險比，其中，CKD進展的定義采用2012年KDIGO指南關于慢性腎臟病進展的診斷及定義[13]：1）CKD進展定義為CKD分期進展，或估算腎小球濾過率（EstimatedGlomerularFiltrationRate，eGFR）較基線水平下降25%及以上；2）CKD快速進展的定義為eGFR持續下降超過5mL/min（1.73m2·年）；滿足以上任意1條及以上的患者，則符合CKD進展的診斷。此標準評估CKD進展的可信度隨著血肌酐測量次數和隨訪時間的增加而增加。

合并癥診斷的主要根據：1）臨床電子病歷診斷記錄；2）接受疾病相關藥物治療，如口服降糖藥的患者，則視為合并糖尿病的患者。Charlson合并癥指數（CharlsonComorbidityIndex）是1987年由Charlson等[14]提出的，對除基礎疾病以外的其他器官或組織的損傷及異常等合并癥情況進行的積分評價，用于預測患者生存預后。

1.7統計學方法本研究采用IBMSPSS22.0軟件及Stata/SE14.0軟件進行統計分析。對基線各變量的分布采用描述性分析，對符合正態分布的連續變量選用均值±標準差（±s）表示，對不符合正態分布的連續變量選用中位數（四分位數）表示，分類變量使用百分比。中藥組及非中藥組之間各指標采用t檢驗（連續變量）和卡方χ2檢驗（分類變量）進行檢測，運用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，采用log-ranktest檢驗2組患者CKD進展的累積發生率是否有差異。采用校準的Cox回歸風險模型對PSM后的患者行進單變量分析以獲得風險比（HazardRatio，HR），進一步探討中藥治療與延緩慢性腎臟病患者腎病進展的相關性，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

通過提取中日友好醫院電子病例數據庫，利用PSM篩選年齡、性別、合并癥（包括高血壓、糖尿病、急性冠脈綜合征、慢性阻塞性肺疾病及高脂血癥）及合并用藥（包括降壓藥、降糖藥、降脂藥、非甾體類抗炎藥）分布情況組間平衡的患者，最終篩選中藥組483人與非中藥組的483人成功匹配，共計966人，具體流程圖見圖1。

2.1一般情況納入966例合格患者中，男性532例（占55.1%），女性患者434人（占44.9%），男女比例：1.22∶1。年齡為73歲，平均年齡59～79歲，其中最小19歲，最大99歲。隨訪總時長為3年，平均2～5年。CKD3～4期患者常合并多種基礎疾病，通過采集患者的診斷信息發現，966例患者中，78.6%的患者合并高血壓，43.7%合并高脂血癥，48.3%合并糖尿病，29.9%合并腦血管疾病，15.7%的患者合并急性冠脈綜合征（AcuteCoronarySyndrome，ACS），3.6%合并慢性阻塞性肺疾病（ChronicObstructivePulmonaryDisease，COPD）。Charlson合并癥指數為4（2-5）。合并用藥方面，62.3%的患者服用降壓藥，45.6%的患者使用調脂藥，38.1%的患者使用降糖藥，11.6%的患者使用非甾體類藥（NonsteroidalAnti-inflammatoryDrugs，NSAIDs）。見表1。

有明確原發病診斷的患者403人，占總人數的41.7%，其中慢性腎小球腎炎131例（13.6%），糖尿病腎病患者82例（8.5%），IgA腎病39例（6.8%），高血壓腎病36例（3.7%），腎動脈狹窄21例（2.2%），多囊腎16例（1.7%），缺血性腎病14例（1.4%），狼瘡性腎炎12例（1.2%），隱匿性腎病6例（0.6%），膜性腎病、高尿酸腎病患者各3例，肝炎病毒相關性腎炎、局灶節段性腎小球硬化、紫癜性腎炎患者各2例，ANCA相關腎病1例，原發病在2組間的分布見表2。

2.22組患者CKD進展的7年累積發生率及風險比截止2017年12月，共有524例患者發生CKD進展，其中非中藥組275例，發病率為16%/年，中藥組250例，發病率為13%/年，接受中藥組比未接受中藥治療的患者，CKD進展的風險顯著降低25%（HR0.75，95%CI0.63～0.89，P=0.001）。見表3，圖2。顯示的Kapaln-Meier分析結果，7年內中藥組較非中藥組患者CKD進展的累積發生率（CumulativeIncidence）顯著降低，差異有統計學意義（Log-rankP=0.001）。

2.2.12組患者進入ESRD的累積發生率截止2017年，共計195例患者進入ESRD，其中非中藥組90例，發病率為5.5%/年，中藥組105例，發病率為6%/年。見表4。中藥組較非中藥組患者進入ESRD的風險比HR1.03（95%CI0.77～1.36），差異無統計學意義（P=0.86）。如圖3所示。Kaplan-Meier法分析中藥組7年隨訪期間內ESRD累積發生率較非中藥組差異無統計學意義（Log-rankP=0.86）。根據患者入組時的eGFR水平，將患者分為CKD3期組及CKD4期組，2組間接受中藥治療與未接受中藥治療的患者間ESRD的累積發生率，差異無統計學意義（P>0.05）。

2.2.2不同隨訪時長對CKD進展的累積發生率的影響根據患者隨訪時長對2組患者進行分層分析。見表5。在隨訪時間達1～2年（HR0.63，95%CI0.44～0.88）和2～4年（HR0.64，95%CI0.46～0.87）的患者中，中藥組的CKD進展風險始終較非中藥組顯著降低，差異均有統計學意義（P<0.05），而當隨訪時間超過4年時，CKD進展的風險在2組間比較，HR0.96，95%CI0.74～1.26，差異無統計學意義（P>0.05）。

2.2.3中藥用藥時長與CKD進展的相關性研究進一步根據患者接受中藥治療的累積用藥天數對患者進行分層分析。根據中藥組患者接收中藥治療的累積用藥天數的四分位數，將患者分為累積用藥1～29d、29～87d、88～377d和≥378d組。如表6所示。各組患者CKD進展的風險均較非中藥組患者減低。當中藥治療累積天數≥378d時HR0.53，95%CI0.44～0.77，差異有統計學意義（P<0.001）。提示中醫藥治療CKD3～4期患者需長期規律的服藥以達到延緩腎功能進展的目的。

2.2.4中成藥及中草藥湯劑治療對延緩CKD進展療效的影響為探討中成藥及中草藥湯劑（以下簡稱中草藥）治療與CKD進展的相關性，本研究根據患者單用或聯用中草藥或中成藥治療的情況，將中藥組患者進一步分為中成藥組、中成藥+中草藥組及中草藥組，對3個亞組與非中藥組發生CKD進展的風險比進行進一步的統計分析。見圖4。結果顯示，接受處方中草藥湯劑治療的患者（包括單用中草藥組和中成藥+中草藥聯合用藥組），其隨訪期間發生CKD進展的風險分別較非中藥組降低18%和36%，其風險比分別為：中草藥組HR0.82，95%CI0.68～0.99，中成藥+中草藥組HR0.64，95%CI0.35～1.17，差異均有統計學意義（P<0.05）。單用中成藥的患者，其總體的CKD進展較非中藥組差異無統計學意義（P>0.05）。見表7。

2.3敏感性分析對2組患者CKD進展風險進行敏感性分析，結果支持本研究的主要研究結論。根據年齡、性別、合并癥及Charlson合并癥指數進行的分層分析發現，年齡、性別、高血壓、高脂血癥及Charlson合并癥評分可能是影響中藥延緩CKD進展的因素，且在年齡≥65歲、男性、合并高血壓、合并高脂血癥及Charlson評分≥4分的患者當中，中藥治療結合西醫常規治療較單用西醫常規治療更有利于延緩CKD進展。見圖5。

3討論

研究表明，2010—2017年間，中藥組較非中藥組患者CKD進展的風險顯著降低25%，差異有統計學意義（P<0.05），提示中藥治療與CKD3～4期患者腎臟病進展風險降低有關。2組患者進入ESRD的風險無顯著差異，可能與中藥組患者總體隨訪年數長于非中藥組，且基線eGFR水平低于非中藥組患者有關。通過比較口服中草藥和/或中成藥治療對CKD進展風險影響的差異發現，口服中草藥（HR0.82，95%CI0.68～0.99）及中草藥聯合中成藥治療（HR0.62，95%CI0.47～0.81）的患者，CKD進展的風險顯著低于單純西醫常規治療的患者（P值分別為<0.05，<0.01）。而接受口服中成藥治療的患者較非中藥組患者，CKD進展的風險無明顯差異，提示基于中醫個體化辨證論治的處方中草藥湯劑，能有效提高中藥治療CKD的臨床療效。相較中草藥湯劑，中成藥具有特定的名稱和劑型，且無需煎煮，具有儲存、攜帶方便的優點。然而，近年來臨床存在部分使用中成藥時僅關注辨病，而忽視辨證的情況，使得中成藥使用不恰當、不合理，從而給患者帶來沉重的經濟負擔，甚至引起人們對中藥有效性和安全性評價帶來的質疑[18-19]。臨床應強調中醫辨證論治在治療慢性腎臟疾病的重要性，無論中草藥湯劑或中成藥的臨床運用，都應在中醫理論指導下辨證用藥，才能最大限度的發揮中藥治療腎臟疾病的臨床療效。

研究進一步根據患者的年齡、性別、合并癥及Charlson合并癥指數對患者進行敏感性分析發現，中藥治療在年齡≥65歲、男性、伴有高血壓、高脂血，且Charlson評分不低于4分的CKD3～4期患者中，CKD進展的風險顯著低于非中藥組患者。這與中醫藥多靶點、多系統的療效特點相符合，同時也顯示了中醫藥在治療復雜疾病方面的優勢及應用前景。

在方法和研究設計上，為減少中藥組及非中藥組患者的年齡、性別、合并癥及合并用藥等混雜因素成為影響研究結果的分析，本研究運用傾向性評分匹配法，增加中藥組及非中藥組患者的組間可比性，但仍存在以下不足：首先，本研究僅為單中心臨床研究，還不能完全反應“真實世界”中中藥治療對CKD3～4期患者疾病進展風險的影響。其次，研究僅納入了CKD3～4期的患者，缺乏中藥治療在CKD早期及ESRD人群中的療效評估，今后應當針對此類人群展開進一步的分析總結，以補充中醫藥治療慢性腎臟病的臨床循證證據。最后，研究僅僅采集了處方中藥治療的時間作為CKD3～4期患者接收中藥治療的時間，但是患者存在未知的潛在的合并用藥的情況是很難避免的，例如患者在外院或社區醫院接受其他中醫藥治療等等。

綜上所述，本研究揭示了中藥治療與CKD3～4期患者CKD進展風險降低顯著相關，為中藥治療延緩CKD進展提供了臨床循證依據的補充，今后還需進一步開展多中心、大樣本的臨床研究以探索中藥治療治療慢性腎臟病的臨床療效，以擴展中醫藥治療腎臟疾病的臨床應用。

參考文獻

[1]SaranR，LiY，RobinsonB，etal.USRenalDataSystem2015AnnualDataReport：EpidemiologyofKidneyDiseaseintheUnitedStates[J].AmericanJournalofKidneyDiseasestheOfficialJournaloftheNationalKidneyFoundation，2016，67（3）：1-305.

[2]MortonRL，SchlackowI，MihaylovaB，etal.Theimpactofsocialdisadvantageinmoderate-to-severechronickidneydisease：anequity-focusedsystematicreview[J].Nephrology，dialysis，transplantation：officialpublicationoftheEuropeanDialysisandTransplantAssociation-EuropeanRenalAssociation，2015，31（1）：46.

[3]ZhangL，WangF，WangL，etal.PrevalenceofchronickidneydiseaseinChina：across-sectionalsurvey[J].Lancet（London，England），2012，379（9818）：815-822.

[4]陳香美，陳以平，諶貽璞，等.286例IgA腎病中醫辨證與腎臟病理關系的多中心前瞻性研究[J].中國中西醫結合雜志，2004，24（2）：101-105.

[5]王瑋，張淑珍，杜鵑，等.腎炎康復片聯合前列地爾治療糖尿病腎病的臨床研究[J].中國醫藥，2014，9（5）：707-709.

[6]王永鈞，何立群，孫偉，等.慢性腎小球腎炎（CKD3期）中醫臨床證治優化方案的研究：一個多中心，雙盲，雙模擬，隨機對照試驗[C].北京：中國中西醫結合學會腎臟疾病專業委員會2011年學術年會暨2011年國際中西醫結合腎臟病學術會議，2011.

[7]ZhangL，LiP，XingCY，etal.EfficacyandSafetyofAbelmoschusmanihotforPrimaryGlomerularDisease：AProspective，MulticenterRandomizedControlledClinicalTrial[J].AmericanJournalofKidneyDiseases，2014，64（1）：57-65.

[8]ChenY，DengY，NiZ，etal.Efficacyandsafetyoftraditionalchinesemedicine（Shenqiparticle）forpatientswithidiopathicmembranousnephropathy：amulticenterrandomizedcontrolledclinicaltrial[J].AmericanJournalofKidneyDiseases，2013，62（6）：1068-1076.

[9]ChenD，MaY，WangX，etal.Triptolide-containingformulationinpatientswithautosomaldominantpolycystickidneydiseaseandproteinuria：anuncontrolledtrial[J].AmericanJournalofKidneyDiseasestheOfficialJournaloftheNationalKidneyFoundation，2014，63（6）：1070-1072.

[10]WangYJ，HeLQ，SunW，etal.OptimizedprojectoftraditionalChinesemedicineintreatingchronickidneydiseasestage3：amulticenterdouble-blindedrandomizedcontrolledtrial[J].JournalofEthnopharmacology，2012，139（3）：757-764.

[11]陳香美，陳建，陳以平，等.腎華片治療IgA腎病（氣陰兩虛證）多中心隨機對照臨床觀察[J].中國中西醫結合雜志，2007，27（2）：101-105.

[12]陳香美，陳以平，周柱亮，等.腎樂膠囊治療IgA腎病肺脾氣虛證患者的前瞻性多中心隨機對照臨床研究[J].中國中西醫結合雜志，2006，26（12）：1061-1065.

[13]LevinA，StevensP，BilousRW.KDIGO2012ClinicalPracticeGuidelinefortheEvaluationandManagementofChronicKidneyDisease.Chapter2：Definition，identification，andpredictionofCKDprogression[M].Kidneyinternationalsupplements，2018：63-72.

[14]CharlsonME，PompeiP，AlesKL，etal.Anewmethodofclassifyingprognosticcomorbidityinlongitudinalstudies：developmentandvalidation[J].JournalofChronicDiseases，1987，40（5）：373-383.

[15]PattanayakCW，RubinDB，ZellER.PropensityScoreMethodsforCreatingCovariateBalanceinObservationalStudies[J].RevistaEspanolaDeCardiologia，2011，64（10）：897.

[16]RosenbaumPR，RubinDB.Thecentralroleofthepropensityscoreinobservationalstudiesforcausaleffects[J].Biometrika，1983，70（1）：41-55.

[17]李智文，李宏田，張樂，等.用SPSS宏程序實現觀察對象的傾向評分配比[J].中國衛生統計，2011，28（1）：89-90.

[18]IngsathitA，ThakkinstianA，ChaiprasertA，etal.PrevalenceandriskfactorsofchronickidneydiseaseintheThaiadultpopulation：ThaiSEEKstudy[J].Nephrology，dialysis，transplantation：officialpublicationoftheEuropeanDialysisandTransplantAssociation-EuropeanRenalAssociation，2010，25（5）：1567.

[19]GuhJY，ChenHC，TsaiJF，etal.HerbalTherapyIsAssociatedWiththeRiskofCKDinAdultsNotUsingAnalgesicsinTaiwan[J].AmericanJournalofKidneyDiseases，2007，49（5）：626-633.

（2018-05-10收稿責任編輯：張文婷）