沙格雷酯聯合氯吡格雷在頸動脈支架植入術后的應用效果

張耀元　武雪亮　鄒玉安

[摘要] 目的 觀察沙格雷酯聯合氯吡格雷用于頸動脈支架植入術（CAS）后的臨床效果和安全性。 方法 回顧性分析河北北方學院附屬第一醫院神經內科、血管外科2012年1月～2015年1月收治行CAS治療的55例頸動脈狹窄患者完整的臨床隨訪資料。根據治療方法不同，將患者分為沙格雷酯聯合氯吡格雷組（觀察組，28例）和阿司匹林聯合氯吡格雷組（對照組，27例），比較術后患者新發腦卒中、再狹窄和出血事件的發生率和死亡率。 結果 兩組再發腦卒中、再狹窄發生情況比較，差異無統計學意義（P > 0.05）；觀察組出血事件發生率低于對照組（P < 0.05）；兩組均無死亡病例（P > 0.05）。 結論 對于CAS術后患者，沙格雷酯聯合氯吡格雷較阿司匹林聯合氯吡格雷治療在新發腦卒中、再狹窄發生率和死亡率方面無明顯差異，但在出血方面沙格雷酯更安全、有效。

[關鍵詞] 沙格雷酯；氯吡格雷；頸動脈支架植入術后；應用研究

[中圖分類號] R543.4 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）07（b）-0047-04

Application effect of Sarpogrelate combined with Clopidogrel in patients after carotid artery stenting

ZHANG Yaoyuan1 WU Xueliang2 ZOU Yu′an1

1.Department of Neurology， the First Affiliated Hospital of Hebei North University， Hebei Province， Zhangjiakou 075000， China； 2.Department of Vascular Surgery， the First Affiliated Hospital of Hebei North University， Hebei Province， Zhangjiakou 075000， China

[Abstract] Objective To discuss the clinical effectiveness and safety of Sarpogrelate combined with Clopidogrel in carotid artery stenting （CAS）. Methods The clinical follow-up data of 55 cases with carotid artery stenosis treated by carotid artery stenting were retrospectively collected from January 2012 to January 2015 in the Department of Neurology and Vsculr Surgery in the First Affiliated Hospital of Hebei North University. According to treatment method， all patients were divided into Sarpogrelate combined with Clopidogrel group （observation group， 28 cases） and Aspirin combined with Clopidogrel （control group， 27 cases）. Postoperative new stroke， restenosis， bleeding and mortality were compared between two groups. Results There was no significant difference with new stroke and restenosis between two groups （P > 0.05）. The incidence of bleeding events in the observation group was lower than that in the control group （P < 0.05）. There was no death between two groups （P > 0.05）. Conclusion Sarpogrelate combined with Clopidogrel compared with Aspirin combined with Clopidogrel for antiplatelet therapy after CAS has no differences in new stroke and restenosis. Sarpogrelate is more safer and effective than Aspirin.

[Key words] Sarpogrelate； Clopidogrel； Carotid artery stenting； Application research

頸動脈狹窄是缺血性腦血管病最常見的病因之一，其機制為內膜增生或斑塊脫落引起遠端動脈狹窄或栓塞，造成血流低灌注，導致缺血性腦卒中發生。依據頸動脈狹窄的程度和癥狀，有傳統的外科手術治療即內膜剝脫術（CEA）和介入治療即頸動脈支架植入術（CAS）[1-2]。近年來，隨著材料科學的不斷發展改進，CAS作為替代外科手術的選擇，成為預防治療腦卒中的核心治療方式，已廣泛應用于臨床，取得了良好效果[3-4]。但關于CAS術后抗血小板藥物的應用尚無明確共識。阿司匹林是血小板環氧化酶（COX）抑制劑，沙格雷酯是5-羥色胺2（5-HT2）受體拮抗劑，氯吡格雷是第二代P2Y12受體拮抗劑[5-6]。本研究通過回顧性分析河北北方學院附屬第一醫院（以下簡稱“我院”）CAS術后抗血小板治療情況，并與阿司匹林聯合氯吡格雷比較，旨在探討沙格雷酯聯合氯吡格雷在CAS術后抗血小板治療中的臨床效果和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年1月～2015年1月我院血管外科、神經內科收治的55例CAS患者完整的臨床隨訪資料，根據治療方法不同分為沙格雷酯聯合氯吡格雷組（觀察組，28例）和阿司匹林聯合氯吡格雷組（對照組，27例）。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。本研究系單中心回顧性研究，經我院醫學倫理委員會批準，患者均簽知情同意書。

入選標準[7]：①術前均行頸動脈超聲和經顱多普勒超聲（TCD）檢查，且狹窄程度均>70%；或狹窄程度≤70%，但有暫性腦缺血發作（TIA）等相關癥狀；②術前行全腦、頸動脈造影，證實中-重度狹窄存在；③具有嚴重的心血管疾病、肝腎疾病等高危因素，不適合CEA治療；④3～6周內無腦卒中發生；⑤伴對側頸動脈阻塞者。

排除標準：①年齡≥70歲；②合并嚴重心力衰竭、肝腎功能障礙；③合并有顱內動脈瘤或頸內血管畸形者；④伴嚴重出血傾向；⑤3周以內出現腦卒中腦出血、2周以內出現新鮮腦梗或嚴重的卒中后遺癥；⑥對造影劑、阿司匹林、氯吡格雷及沙格雷酯藥物過敏者。

1.2 治療方法

患者仰臥位，術野消毒鋪單，局麻滿意后行右側股動脈擬行穿刺，置入8F動脈鞘管，給予肝素4000～5000 U，行主動脈弓及雙側鎖骨下動脈造影，見患側頸內動脈段中-重度狹窄，導絲引導下換入8F-90 cm長鞘，造影證實患側頸內動脈中-重度狹窄，置入Boston保護傘，小心通過頸動脈狹窄處，于狹窄遠端頸內動脈顱外平滑段釋放保護傘，用5～40 mm球囊擴張病變段，造影顯示擴張段血流通暢較前明顯好轉，無明顯夾層，后置入Boston支架，成功釋放，位置滿意，再次造影顯示頸動脈血流恢復通暢，顱內各分支顯影較好，回收保護傘，穿刺點用Perclose縫合器縫合后加壓包扎，術畢，血壓、血氧、心率無明顯變化。

所選患者術后給予雙聯抗血小板藥物：①觀察組予以沙格雷酯（天津田邊制藥有限公司，批號：J20160 067），100 mg，tid，氯吡格雷（杭州賽諾菲制藥有限公司，批號：H20056410），50 mg/d，聯合口服3個月，后改為沙格雷酯單抗長期服用；②對照組阿司匹林（北京中新藥業股份有限公司，批號：H13023461）100 mg/d，氯吡格雷（同前）50 mg/d，聯合口服3個月，后改為阿司匹林（同前）單抗長期服用。同時兩組患者均積極控制血壓、血糖及血脂水平。

1.3 術后隨訪監測

所選患者均于術后3、6、12個月，其后每年復查1次TCD和頸動脈超聲評估患側血管通暢及其他不良事件情況（腦梗死和出血事件等）。隨訪截止日期為2016年6月，隨訪時間≥1年。隨訪終點：①新發腦卒中：包括TIA、缺血性卒中和腔隙性腦梗死；②患側頸動脈再狹窄：定義為術后時間≥1年，超聲提示狹窄>50%的中度-重度再狹窄；③患者死亡。安全評價終點事件：包括可能危及生命、一般出血事件（無明顯血紅蛋白和血流動力學變化，如皮下淤血、消化道出血、肉眼血尿、慢性失血等）、需要輸血或手術干預的嚴重出血事件。

1.4 統計學方法

采用SPSS 14.0統計學軟件進行數據分析，計量資料數據用均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗，以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 隨訪情況

隨訪時間：觀察組14～42個月，平均（24.3±6.9）個月，對照組15～41個月，平均（25.5±6.1）個月，隨訪資料均完整，兩組隨訪時間比較，差異無統計學意義（t = 1.012，P > 0.05）。

2.2 隨訪結果

本組患者發生終點事件共10例，均無死亡病例。觀察組和對照組再發腦卒中、再狹窄發生情況比較，差異無統計學意義（P > 0.05）；觀察組出血事件發生率低于對照組（P < 0.05）。見表2。

3 討論

目前，臨床常用的抗血小板藥物有阿司匹林、氯吡格雷、沙格雷酯等，其中阿司匹林聯合氯吡格雷已作為腦動脈支架術后常用的方案。阿司匹林通過誘導COX-1失活，抑制TXA2的合成發揮抗血小板功能；氯吡格雷是血小板二磷酸腺苷受體（ADR）拮抗劑，通過抑制二磷酸腺苷（ADP）與ADR特異性結合，選擇性地抑制ADP誘導的血小板聚集；同時，通過阻斷血小板激活后級聯放應的放大，抑制非ADP誘導的血小板聚集[8-9]。考慮阿司匹林和氯吡格雷聯合應用在抵抗血小板方面具有協同作用，能有效對抗動脈粥樣硬化導致的血栓栓塞性疾病，因而《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南2014》[10]推薦，在患者可耐受情況下，腦動脈支架術后二者可聯合應用1～3個月，后長期服用阿司匹林。但阿司匹林亦有一定的弊端，其抑制COX-1及抗血小板的作用導致了出血風險，尤其是消化道出血發生率的增加，嚴重者出現“阿司匹林抵抗”現象[11-13]，引發更嚴重的復發性血栓并發癥。基于此，臨床急需更安全、有效的抗血小板藥物應用。

5-HT2受體存在于血管壁上，激活后可顯著影響血管內皮細胞的整體性及分泌功能，刺激血管平滑肌細胞收縮、誘導血小板級聯性聚集，從而導致動脈粥樣硬化的發生。沙格雷酯是5-HT2受體阻滯劑，通過阻滯5-HT2受體抑制血小板聚集和血管內皮收縮，發揮抗血栓作用[4，15]。目前，沙格雷酯在治療下肢動脈硬化疾病中的效果已經得到了多項臨床隨機對照試驗的肯定[16-17]，且無明顯不良反應，安全性較高，但在頸動脈狹窄手術中研究應用較少。

本研究回顧性分析55例CAS術后患者的隨訪資料，在應用氯吡格雷的基礎上，比較聯合沙格雷酯和阿司匹林的臨床療效和安全性，結果提示在新發腦卒中、再狹窄和死亡率方面，二者均無明顯差異，但在出血事件安全性方面，沙格雷酯聯合氯吡格雷組顯然有更大的優勢，其安全性更高。Shinohara等[18]研究報道在預防腦梗死的發生率方面沙格雷酯與阿司匹林的臨床效果無明顯差異，但沙格雷酯造成的出血事件發生率較比阿司匹林組明顯減少。國內研究亦證實沙格雷酯聯合氯吡格雷較阿司匹林聯合氯吡格雷在CEA術后的新發腦卒中、再狹窄發生率和死亡率方面均無明顯差異，但在頸動脈血腫、皮下淤血等出血風險方面前者要優于后者[19-20]，以上報道均證實本研究結論。

綜上，通過對55例CAS術后接受不同抗血小板治療患者的隨訪分析發現，沙格雷酯在出血事件方面有更好的安全性，因而推薦臨床應用，但考慮本組實驗納入樣本相對較少，因而有待更多樣本的隨機對照研究予以證實，這也是本課題進一步的研究方向。

[參考文獻]

[1] 陳忠，楊耀國.對我國頸動脈狹窄性疾病治療的探討與展望[J].中華血管外科雜志，2017，2（2）：69-72.

[2] 辛海，白超，王洋，等.支架植入與內膜剝脫治療頸動脈狹窄的療效與安全性評價[J].中國組織工程研究，2013， 17（51）：8920-8927.

[3] Oka F，Ishihara H，Kato S，et al. Cerebral hemodynamic benefits after carotid artery stenting in patients with near occlusion [J]. J Vasc Surg，2013，58（6）：1512.

[4] 季蕾，蔣穎，岳春賢，等.頸動脈支架植入術治療頸內動脈次全閉塞的臨床研究[J].臨床神經病學雜志，2017，30（5）：355-357.

[5] Kubacka M，Kazek G，Kotańska M，et al. Anti-aggregation effect of aroxyalkyl derivatives of 2-methoxyphenylpiperazine is due to their 5-HT2A and α2-adrenoceptor antagonistic properties. A comparison with ketanserin，sarpogrelate，prazosin，yohimbine and ARC239 [J]. Eur J Pharmacol，2018，5（818）：263-270.

[6] Squizzato A，Bellesini M，Takeda A，et al. Clopidogrel plus aspirin versus aspirin alone for preventing cardiovascular events [J]. Cochrane Database Syst Rev，2017，12（1）：CD005 158

[7] 鄭進，石進，陳大偉，等.頸動脈支架植入術對頸內動脈狹窄患者腦血流量及腦血管反應性的影響[J].中華神經病學雜志，2017，16（8）：816-820.

[8] 王曦，于茜，陳永，等.血栓彈力圖評價抗血小板治療的療效及相關因素分析[J].中華老年心腦血管病雜志，2017， 19（2）：144-147.

[9] Kamenskiy A，Pipinos II，Dzenis YA，et al. Effects of carotid artery stenting on arterial geometry [J]. J Am Coll Surg，2013，217（2）：251-262.

[10] 中華醫學會神經病學分會.中華醫學會神經病學分會腦血管病學組.中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南2014[J].中華神經科雜志，2015，48（4）：258-273.

[11] Wang QS，Chen C，Chen XY，et al. Low-molecular-weight heparin versus aspirin for acute ischemic stroke with large artery occlusive disease：subgroup analyses from the Fraxiparin in stroke study for the treatment of ischemic stroke（FISS-tris）study [J]. Stroke，2012，43（5）：346-349

[12] Michos ED，Ardehali R，Blumenthal RS，et al. Aspirin and clopidogrelresistance [J]. Mayo Clin Proc，2006，81（1）：518-526

[13] 中華醫學會心血管病學分會，中華心血管病雜志編輯委員會.抗血小板治療中國專家共識[J].中華心血管病雜志，2013，41（3）：183-194.

[14] Lee DH，Chun EJ，Hur JH，et al. Effect of sarpogrelate a selective 5-HT2A receptor antagonist，on characteristics of coronary artery disease in patients with type 2 diabetes [J]. Atherosclerosis，2017，257（11）：47-54.

[15] Soga Y，Shintani Y，Hamasaki T，et al. Effectiveness of Sarpogrelate after endovascular treatment for femoropo-pliteal artery disease：ESPALIER study [J]. Cardiovasc Interv Ther，2017，32（4）：325-332.

[16] 張浩，汪建中，楊云龍，等.鹽酸沙格雷酯治療下肢動脈硬化閉塞癥的療效觀察-附60例臨床報告[J].中國血管外科雜志：電子版，2012，4（4）：244-246.

[17] Ahn S，Lee J，Min SK，et al. SAFE（Sarpogrelate anplone in femoro-popliteal artery intervention efficacy）study：study protocol for a randomized controlled trial [J]. Trials，2017，18（1）：439-449.

[18] Shinohara Y，Nishimaru K，Sawada T，et al. Sarpogrelate-Aspirin comparative clinical study for efficacy and safety in secondary prevention of cerebral infarction（S-ACCESS）：a randomized，double-blind，Aspirin-controlled trial [J]. Stroke，2008，39（12）：1827-1833.

[19] 郭建明，谷涌泉，俞恒錫，等.沙格雷酯聯合氯吡格雷在頸動脈內膜剝脫術后的應用[J].中華普通外科雜志，2013， 28（4）：292-295.

[20] Guo JM，Gu YQ，Guo LR，et al. Effects of Sarpogrelate combined with Aspirin in patients undergoing carotid endarterectomy in China：a single-center retrospective study [J]. Ann Vasc Surg，2016，8（35）：183-188.

（收稿日期：2018-01-11 本文編輯：李岳澤）