中西醫結合治療難治性腎病綜合征的隨機對照雙盲臨床療效觀察

呂佩佳 邊寶娟 陳杰斌 魏連波

510315南方醫科大學中西醫結合醫院腎病科(廣東廣州)1

523770東莞市大朗醫院腎內科(廣東)2

難治性腎病綜合征(RNS)是臨床上常見的腎臟疾病，常表現為水腫[1]。目前西醫治療是RNS的主要手段，主要為增加激素的劑量或者使用時間，以及聯合免疫抑制劑，但效果不滿意，而且存在嚴重的并發癥。因此，對RNS患者采用中西醫結合治療，評價其臨床有效性及安全性，采用隨機對照及雙盲的臨床研究方法進行研究。

資料與方法

2015年1月-2017年6月收治RNS患者72例，采用1∶1隨機區間隨機方法分兩組，最終納入統計的例數69例，試驗中脫落3例。治療組35例，女16例，男19例；平均年齡(41.2±2.8)歲，平均病程(0.9±1.5)年。對照組34例，女16例，男18例；平均年齡(42.7±3.2)歲，平均病程(1.0±2.7)年。兩組入組前一般情況比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，包括心率、性別、病程、年齡、身高、呼吸、血壓，有可比性。

診斷標準：(1)參照《內科學》制定[2]，符合原發性腎病綜合征(NS)的診斷標準：①高度水腫；②血漿白蛋白＜30 g/L；③尿蛋白定量＞3.5 g/24 h；④高脂血癥。排除糖尿病腎病、乙肝相關性腎炎、紫癜性腎炎、狼瘡性腎炎等繼發性NS。(2)同時具備以下任何一項難治性因素者：①激素依賴：經激素治療后減少或轉陰的尿蛋白，但患者在停藥1個月內或激素減量過程中出現復發而因此需長期使用激素；②激素部分效應：經足量標準激素療程治療后24 h尿蛋白定量減少，但仍≥2 g/1.73m2。③激素抵抗：經標準激素足療程治療后，尿蛋白無減少，或雖減少但仍未脫離NS。④常復發：治療緩解后1年內復發＞3次或0.5年內復發＞2次。

納入標準：①入組年齡18～65歲；②符合RNS西醫診斷標準；③符合中醫證候的辨證診斷標準；④腎小球濾過率(GFR)≥60 mL/(min·1.73 m2)；⑤自愿簽署入組知情同意書；⑥高血壓、感染、心腦血管等嚴重疾病得到有效控制。

排除標準：①合并有心、腦、血管等嚴重原發性疾病者；②正在妊娠或哺乳期的婦女；③對多種藥物過敏者；④合并腫瘤及慢性感染性疾病者；⑤精神病、意識障礙等無法合作者。

隨機雙盲：運用SAS統計軟件，將72例患者采用隨機區間隨機方法按照1∶1隨機分為治療組36例和對照組36例。治療藥和安慰藥都為顆粒劑，外觀、口感和氣味均相同。將72例受試者隨機分組，按隨機編碼表，列出流水號001～072，且流水號與藥物編號對應，在藥物外包裝醒目位置上貼上相應藥物編號。設2次盲底，這對分次揭盲是有利的。A、B組由第1個盲底獲得，而第2次盲底分對照組與治療組。

治療方法：(1)基礎治療：①糖皮質激素：首選醋酸潑尼松片，起始足量，晨起頓服，1 mg/(kg·d)，維持治療8周；后減藥，過程應緩慢：每隔2周減少原用量的10%(1片)，減少至20 mg/d時，每4周減5%(0.5片)；減至10 mg/d時，維持1年。若肝功能出現損害，更換甲潑尼松龍。②抗凝：使用低分子肝素鈉0.4 mL/d，皮下注射，共2周；隨后改雙嘧達莫50 mg/次，3次/d，口服。③免疫抑制劑：首選環磷酰胺(CTX)8～12 mg/(kg·d)，連用2 d，每月重復，總量至150 mg/kg。如果出現CTX不良反應，可改他克莫司膠囊0.1 mg/(kg·d)，口服。④ACEI/ARB制劑：鹽酸貝那普利片10 mg/d，口服；或者纈沙坦膠囊80～160 mg/d，口服。⑤對癥處理：抗感染、利尿消腫、糾正水電解質紊亂等。⑵治療組(基礎治療+中藥顆粒劑治療)，治療藥物：北芪60 g，白術12 g，益草母15 g，芡實30 g，玉米須60 g，水蛭粉5 g，小葉石葦15 g，太子參15 g，山楂20 g。1包/次，3次/d，溫水餐后沖服。⑶對照組(基礎治療+中藥模擬劑)。1包/次，3次/d，溫水餐后沖服。⑷觀察指標及治療時間：24 h尿蛋白定量(24 hUpr)、血漿白蛋白(Alb)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、中醫證候及不良反應。治療觀察周期12周，每4周檢測1次觀察指標。

療效判定標準：①顯效：尿蛋白定量＜0.20 g/24 h；②有效：尿蛋白定量與基線相比下降≥50%或達0.21～3.5 g/24 h；③無效：尿蛋白定量≥3.5 g/24 h。療效判定主要參照《2007 International Society of Nephrology》以及《2003年第7屆全國中西醫結合腎病學術會議(海口)有關腎病綜合征診療標準》[3-4]。

結 果

主要臨床療效評價：以尿蛋白定量為主要評價標準，治療組顯效、有效和無效分別為22例、9例、4例；對照組分別為9例、11例、14例。兩組比較差異有統計學意義(Z=-2.635，P=0.026，P＜0.05)，見表1。

中醫療效評價：根據中醫癥候評價標準，治療后治療組臨床緩解3例，顯效8例，有效20例，無效4例，總有效率為88.57%；對照組上述指標分別為2例、3例、10例和19例，總有效率44.11%。治療后治療組有效率較對照組高，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

次要療效指標的比較：兩組治療前后次要療效指標(Alb、BUN、Sc、Alb)比較，與治療前比較，兩組治療后Alb均明顯升高，差異均有統計學意義(P＜0.05)；BUN、Scr與治療前相比，差異無統計學意義(P＞0.05)。Alb治療后治療組顯著高于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)；BUN、Scr在兩組間的比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，見表3。

藥物不良反應評價：治療組出現不良反應(庫欣綜合征、感染、肝損害、腎損害，消化道反應)明顯低于對照組，治療組的發生率為48.72%，對照組為79.31%，治療組不良反應更低，差異有統計學意義(χ2=4.735，P=0.036，P＜0.05)。

討 論

RNS是世界衛生組織(WHO)確定的疑難病癥之一，其發病機制目前尚不十分清楚，西醫治療RNS首選激素，如激素無效或依賴，治療就較棘手。配合嗎替麥考酚酯(MMF)、CTX、他克莫司、硫唑嘌呤或雷公藤、火把花根等治療，部分患者能夠得到臨床緩解，但總體療效并不滿意，而且往往出現更為嚴重的并發癥，因此中西醫結合治療為臨床控制此類患者的蛋白尿，從而延緩腎功提供有效安全的治療手段。

中醫治療RNS有較多的報道[5]。根據RNS的臨床表現歸屬于“癃閉”“水腫”“尿濁”等范疇，其中以“水腫”最常見。《素問·至真要大論》：“諸濕腫滿，皆屬于脾。”《景岳全書·水腫》：“凡水腫等證，乃脾肺腎三臟相干之病。”總體上認為RNS的基本病機是本虛標實。標實以濕濁、瘀阻，造成虛實錯雜，病程纏綿，病情反復駁雜，本虛即肝腎陰虛，脾腎虧虛[6]。本研究結果表明，治療組給予基礎治療聯合中藥治療，有效率達88.57%。

RNS按中醫辨證分型主要有4種，即氣虛(脾、腎、肺)，陰虛，血瘀，濕熱。對其治療采用益氣、養陰、清熱利濕、活血化瘀法[7]。本課題組根據魏連波教授中西醫結合治療RNS方面的長期臨證經驗，根據其經驗方，對應的組方：北黃芪60 g，白術12 g，芡實30 g，太子參15 g，玉米須60 g，小葉石葦15 g，水蛭粉5 g，益草母15 g，山楂20 g。本方以黃芪益氣養元為君藥，黃芪能扶正祛邪、補氣升陽以治本虛，能利水消腫，以消標實，通過現代醫學研究，黃芪即能有效減少尿蛋白，又能提高血漿白蛋白[8]。輔以白術補脾益胃、燥濕和中為臣，通過現代醫學研究，白術能提高小鼠的免疫能力，減少感染的不良反應[9]；佐以芡實益腎固精，玉米須利尿瀉熱祛濕，小葉石葦利尿通淋，太子參補脾益氣生津，水蛭破血逐瘀。水蛭是目前已知的天然抗凝劑，其有溶解血栓、抗凝血的作用，即中醫的活血化瘀作用，能對NS液高凝狀態起到改善作用[10]；益母草活血調經、利水消腫、清熱解毒，體外試驗證明，益母草有拮抗ADP誘導的血小板聚集作用，能使外周循環中的血小板總數及其聚集物顯著減少[11]；山楂消積食、散瘀血，加強活血化瘀之功效。本課題在治療過程中采用辨證施治，標本兼治，符合RNS的病因病機和治療大法。

本研究表明，激素和免疫抑制劑對于RNS有一定療效，中西醫結合可以更好地減少尿蛋白，保護腎功能，減少激素及免疫抑制劑的不良反應，縮短療程，延緩終點事件，為RNS的臨床治療，提供了安全有效的治療思路。然而本研究觀察時間較短，沒有做病理的研究，沒有做分子學研究，沒有深入探究RNS的發病機理以及中藥治療RNS的作用機制，值得今后做進一步探討。

表1 兩組主要臨床療效評價比較[例(%)]

表2 兩組患者中醫證候療效比較[n(%)]

表3 兩組治療前后檢測指標比較(±s)

表3 兩組治療前后檢測指標比較(±s)

注：與治療前比較，※P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。

項目 治療組(n=35)對照組(n=34)治療前 治療后 治療前 治療后Scr(μmol/L) 81.90±12.16 73.13±3.51※ 78.30±9.64 76.38±3.76 BUN(mmol/L) 5.73±1.28 4.23±1.31※ 5.35±2.74 6.42±1.76 Alb(g/L) 20.36±6.44 36.18±6.23※△ 20.94±5.32 23.03±6.17※TC(mmol/L) 7.51±2.34 3.38±1.38※△ 8.20±1.03 6.95±1.04※TG(mmol/L) 4.53±1.51 1.94±0.72※△ 3.64±1.42 2.87±1.63※