甲狀腺乳腺疾病相關(guān)性的研究進(jìn)展

趙英杰　張荷煥

[摘要] 甲狀腺及乳腺疾病的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，甲狀腺及乳腺同屬于激素應(yīng)答性器官，兩類(lèi)疾病具有明確的相關(guān)性，甲狀腺疾病可導(dǎo)致乳腺疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加，乳腺疾病也可引起甲狀腺疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加。兩者的共同發(fā)病機(jī)制尚在研究中。目前已知，雌激素及甲狀腺素促進(jìn)了兩者的發(fā)生及發(fā)展。本文系統(tǒng)總結(jié)了雌激素及甲狀腺素在兩類(lèi)疾病發(fā)病中的作用及兩者關(guān)系的研究進(jìn)展。

[關(guān)鍵詞] 甲狀腺疾病；乳腺疾病；甲狀腺素；雌激素；相關(guān)性

[中圖分類(lèi)號(hào)] R587 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）11（b）-0046-04

[Abstract] The incidence of thyroid and breast diseases is increasing， thyroid and breast belong to hormone response organ. There is a clear correlation between the two diseases， thyroid disease can increase the risk of breast disease and vice versa. The same pathogenesis of them is still under study. It is clear that estrogen and thyroxine promote the occurrence and development. This paper reviews the progress of researchs concerning the role of estrogen and thyroid hormone in thyroid and breast diseases.

[Key words] Thyroid disease； Breast disease； Thyroxine； Estrogen； Correlation

乳腺癌是全球女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，是女性第二大致死性癌癥，僅次于肺癌，也是中國(guó)女性最常見(jiàn)的癌癥，每年中國(guó)乳腺癌新發(fā)數(shù)量和死亡數(shù)量分別占全世界的12.2%和9.6%[1]。甲狀腺疾病同為臨床常見(jiàn)病，其中2%～5%是甲狀腺癌，而且發(fā)病率逐年增高[2]。鑒于甲狀腺和乳腺均為內(nèi)分泌器官，受下丘腦-垂體-腺體軸的調(diào)節(jié)，越來(lái)越多的學(xué)者發(fā)現(xiàn)甲狀腺疾病與乳腺疾病尤其是惡性腫瘤方面具有明確相關(guān)性[3-4]。本文就其臨床發(fā)病情況、發(fā)病機(jī)制等相關(guān)性進(jìn)行綜述，以期為甲狀腺乳腺疾病的臨床診療提供新的思路。

1 甲狀腺乳腺疾病發(fā)病率的相關(guān)性研究

1.1 橋本病與乳腺癌的相關(guān)性

Hardefeldt等[3]行薈萃分析發(fā)現(xiàn)橋本病患者與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，尤其是體重指數(shù)>25 kg/m2時(shí)。乳腺癌患者橋本病的發(fā)病率是13.7%，而對(duì)照組的橋本病的發(fā)病率是2%[3]。乳腺癌患者甲狀腺過(guò)氧化酶（TPO）異常的陽(yáng)性比例較正常人群明顯升高[4]。Giustarini等[5]研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者甲狀腺過(guò)氧化酶抗體（TPOAb）和甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）水平升高的陽(yáng)性率明顯高于乳腺良性疾病組，表明乳腺癌患者中橋本病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加。Muller等[6]研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌后并發(fā)乳腺癌患者中TGAb和TPOAb平均水平比單純甲狀腺癌患者的TGAb和TPOAb水平高。乳腺癌患者較健康人體內(nèi)的TGAb和TPOAb水平顯著增高。Shi等[7]研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、TPOAb及TGAb的水平較正常人顯著增高。幸運(yùn)的是，乳腺癌合并橋本病患者具有較好的預(yù)后。Fiore等[8]研究發(fā)現(xiàn)TPOAb陽(yáng)性的乳腺癌患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的概率低，具有較好的預(yù)后和較長(zhǎng)的生存期。Angelousi等[9]研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能減退的乳腺癌患者與甲狀腺功能正常的乳腺癌患者比較，其侵襲性較低，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率較低。Farahati等[10]研究發(fā)現(xiàn)TPOAbs可以降低乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，改善乳腺癌患者的預(yù)后。

1.2 甲狀腺結(jié)節(jié)與乳腺疾病的相關(guān)性

Liu等[11]進(jìn)行一項(xiàng)橫斷面研究涉及陜西67 781名居民（33 020名男性，34 761名女性），其中30.7%的男性和39.9%的女性患甲狀腺結(jié)節(jié)。Shi等[12]研究發(fā)現(xiàn)正常人群甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)病率為34.49%，而乳腺良性疾病組和乳腺癌組的甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)病率分別為43.64%和56.17%，顯著高于正常人群組，提示乳腺疾病尤其是乳腺癌與甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)病率相關(guān)。Turken等[13]對(duì)150例乳腺癌患者和100例對(duì)照人群進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，提示乳腺癌患者結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的發(fā)病率明顯高于對(duì)照組（P = 0.001）。Hardefeldt等[3]研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者中單純性甲狀腺腫的發(fā)病率明顯高于普通人群，其OR值為2.26，95%CI為1.39～3.69。

1.3 乳腺良性疾病與甲狀腺癌的相關(guān)性

Luo等[14]研究發(fā)現(xiàn)具有乳腺良性疾病的絕經(jīng)期婦女患甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)較無(wú)乳腺良性疾病者增高，風(fēng)險(xiǎn)比（HR）：1.38，95%CI：1.10～1.73。Schonfeld等[15]研究發(fā)現(xiàn)乳腺良性疾病人群患甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加47%（HR：1.47，95%CI：1.09～1.99），而且Yuan等[16]研究表明鉬靶隨訪(fǎng)乳腺良性疾病患者的方法與甲狀腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加無(wú)因果關(guān)系。

1.4 甲狀腺癌與乳腺癌的相關(guān)性

Van Fossen等[17]研究美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，女性甲狀腺癌患者后發(fā)乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加了0.67倍，男性甲狀腺癌患者后發(fā)乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加了29倍。女性乳腺癌患者后發(fā)甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加了2倍，男性乳腺癌患者后發(fā)甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加了19倍。Jennifer等[18]研究美國(guó)國(guó)立癌癥研究所SEER-9數(shù)據(jù)庫(kù)，獲取1973～2011年數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者診斷年齡>40歲時(shí)，其10年內(nèi)后發(fā)甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)為16%，而同齡普通人群為0.33%，乳腺癌患者診斷年齡>50歲時(shí)，其10年內(nèi)后發(fā)甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)為12%，而同齡普通人群為0.35%，乳腺癌患者診斷年齡>60歲時(shí)，其后發(fā)甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有增加。Nielsen等[19]檢索PubMed和Scopus數(shù)據(jù)庫(kù)，薈萃分析提示乳腺癌患者后發(fā)甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加（OR = 1.55，95%CI：1.44～1.67），甲狀腺癌患者后發(fā)乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加（OR = 1.18，95%CI：1.09～1.26）。Kuo等[20]研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌患者后發(fā)乳腺癌的年齡較普通人群提前，甲狀腺癌后發(fā)乳腺癌的病理類(lèi)型多為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌和浸潤(rùn)性小葉癌，其分子分型多為ER/PR（+）。Shin等[21]研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌合并甲狀腺癌患者，其病理類(lèi)型均為甲狀腺乳頭狀癌。

2 甲狀腺乳腺疾病相關(guān)性的發(fā)病機(jī)制研究

2.1 雌激素與甲狀腺癌的分子機(jī)制

Rajoria等[22]研究表明甲狀腺細(xì)胞對(duì)雌激素產(chǎn)生應(yīng)答反應(yīng)，雌二醇（E2）可以促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞的增殖，正常甲狀腺細(xì)胞和甲狀腺腫瘤細(xì)胞均能表達(dá)雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR），但是甲狀腺腫瘤組織中性激素受體的表達(dá)水平比正常甲狀腺組織水平高。Rajoria等[22]研究表明E2可以促進(jìn)甲狀腺腫瘤組織的形成及發(fā)展，E2對(duì)于甲狀腺癌及乳腺癌的發(fā)生及發(fā)展均起促進(jìn)作用。Tan等[23]研究表明在乳腺癌-甲狀腺癌組中，患者雌、孕激素及Ki-67的表達(dá)量明顯高于乳腺癌組。Ki-67提示腫瘤細(xì)胞的增值活性，乳腺癌患者Ki-67水平越高，后發(fā)甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)越大[24]。Teng等[25]研究發(fā)現(xiàn)雌激素可以上調(diào)細(xì)胞周期相關(guān)基因，激活甲狀腺原癌基因，促進(jìn)甲狀腺癌的發(fā)生。Santin等[26]研究發(fā)現(xiàn)雌激素影響甲狀腺的病理及生理，E2促進(jìn)甲狀腺良性及惡性腫瘤細(xì)胞的有絲分裂。

2.2 雌激素與甲狀腺癌細(xì)胞的遷移及黏附

雌激素增加甲狀腺細(xì)胞和甲狀腺乳頭狀癌細(xì)胞的黏附能力、遷移能力和侵襲力。Rajoria[22]分別計(jì)數(shù)5×105個(gè)甲狀腺細(xì)胞及甲狀腺乳頭狀癌細(xì)胞懸浮于含有1×10-8mol/L的E2培養(yǎng)基內(nèi)培育2.5 h后檢測(cè)，與對(duì)照組比較，甲狀腺細(xì)胞黏附能力增加137%，遷移能力增加76%，侵襲力增加40%。甲狀腺乳頭狀癌細(xì)胞的黏附能力增加140%，遷移能力增加27%，侵襲力增加100%。而且細(xì)胞黏附能力、遷移能力和侵襲力的增加均可以被氟維司群所拮抗，說(shuō)明E2通過(guò)與甲狀腺癌細(xì)胞表面的ER受體相結(jié)合而促進(jìn)甲狀腺癌細(xì)胞的黏附及遷移。

2.3 甲狀腺激素與乳腺癌的分子機(jī)制

Angelousi等[9]研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌組游離甲狀腺素（FT4）的水平顯著高于正常人群組和乳腺良性疾病組。Shi等[12]研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌組T4水平顯著高于良性乳腺疾病組[（7.68±1.51）μg/dL比（7.29±1.52）μg/dL，P < 0.001]，其促甲狀腺素（TSH）的水平明顯低于乳腺良性疾病組[（3.23±4.59）μU/mL比（3.60±6.74）μU/mL，P = 0.302]，與高水平的T4負(fù)反饋有關(guān)。Rasool等[27]研究發(fā)現(xiàn)與正常人群比較，乳腺癌組的T3和T4水平顯著增高，提示高水平的T3和T4與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。

Hall等[28]研究發(fā)現(xiàn)TSH的水平與原發(fā)甲狀腺癌相關(guān)，并且乳腺正常組織及乳腺癌組織中均含有豐富的TSH受體，TSH可以單獨(dú)或聯(lián)合雌激素促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生。體外實(shí)驗(yàn)表明，甲狀腺素尤其是T3通過(guò)雌激素信號(hào)通路在乳腺癌的發(fā)生及發(fā)展中起促進(jìn)作用。甲狀腺素可以增強(qiáng)或模擬雌激素對(duì)于乳腺癌細(xì)胞的作用。Hall等[28]培育人乳腺癌細(xì)胞株MCF-7和T47-D建立實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停芯堪l(fā)現(xiàn)MCF-7和T47-D細(xì)胞株均表達(dá)甲狀腺素受體β1亞型（THRβ1）和ER的兩種亞型包括α亞型（ERα）和β亞型（ERβ）。T3濃度為0.1～100 nmol/L時(shí)，促進(jìn)MCF-7和T47-D細(xì)胞的增殖，并呈劑量依賴(lài)性。T3誘導(dǎo)的乳腺癌細(xì)胞的增殖作用可被氟維司群拮抗，提示T3可通過(guò)ER依賴(lài)的信號(hào)傳導(dǎo)通路調(diào)控乳腺癌細(xì)胞的增殖。Dinda等[29]研究發(fā)現(xiàn)pRB是抑癌基因，而T3和E2均可使pRB磷酰化，誘發(fā)乳腺癌。Charalampoudis等[30]研究82例乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌樣本，患者均無(wú)甲狀腺疾病，使用定量免疫組化的方法，發(fā)現(xiàn)正常乳腺細(xì)胞及乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌細(xì)胞均表達(dá)甲狀腺素受體α（TRa）。甲狀腺素的水平與絕經(jīng)后婦女乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān)，呈劑量依賴(lài)性[31]。

Flamini等[32]研究發(fā)現(xiàn)T3能與細(xì)胞膜表面的整合素蛋白αV/β3結(jié)合，并傳導(dǎo)信號(hào)至細(xì)胞內(nèi)，激活Src/FAK/PI3K通路，因此整合素蛋白αV/β3可以作為甲狀腺素的受體。T3通過(guò)這一信號(hào)通路促進(jìn)T-47D細(xì)胞的遷移。

3 結(jié)語(yǔ)

甲狀腺與乳腺疾病互為危險(xiǎn)因素。甲狀腺疾病促進(jìn)乳腺疾病的發(fā)生，而乳腺疾病也可以促進(jìn)甲狀腺疾病的發(fā)展。雌激素及甲狀腺素在甲狀腺乳腺疾病的發(fā)生及發(fā)展中均起促進(jìn)作用。因此，越來(lái)越多的研究者致力于甲狀腺和乳腺這兩個(gè)內(nèi)分泌器官疾病相關(guān)性的研究，探尋其發(fā)生機(jī)制和內(nèi)在聯(lián)系，為新的甲乳腺疾病診療方法提供有力的依據(jù)和方向。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Fan L，Strasser-Weippl K，Li JJ，et al. Breast cancer in China [J]. Lancet Oncol，2014，15（7）：e279-e289.

[2] Liu Y，Lin Z，Sheng C，et al. The prevalence of thyroid nodules in northwest China and its correlation with metabolic parameters and uric acid [J]. Oncotarget，2017，8（25）：41 555-41 562.

[3] Hardefeldt PJ，Eslick GD，Edirimanne S. Benign thyroid disease is associated with breast cancer：a meta-analysis [J]. Breast Cancer Res Treat，2012，133（3）：1169-1177.

[4] Michalaki V，Kondi-Pafiti A，Gennatas S，et al. Breast cancer in association with thyroid disorders [J]. J BUON，2009，14（3）：425-428.

[5] Giustarini E，Pinchera A，F(xiàn)ierabracci P，et al. Thyroid autoimmunity in patients with malignant and benign breast diseases before surgery [J]. Eur J Endoerinol，2006，154（5）：645-649.

[6] Muller I，Zhang L，Giani C，et al. The sodium iodide symporter is unlikely to be a thyroid/breast shared antigen [J]. J Endocrinol Invest，2016，39（3）：323-331.

[7] Shi X，Jin X，Xu P，et al. Relationship between breast cancer and levels of serum thyroid hormones and antibodies：a meta-analysis [J]. Asian Pac J Cancer Prev，2014，15（16）：6643-6647.

[8] Fiore E，Giustarini E，Mammoli C，et al. Favorable predictive value of thyroid autoimmunity in high aggressive breast cancer [J]. J Endocrinol Invest，2007，30（9）：734-738.

[9] Angelousi A，Diamanti-Kandarakis E，Zapanti E，et al. Is there an association between thyroid function abnormalities and breast cancer？ [J]. Arch Endocrinol Metab，2017， 61（1）：54-61.

[10] Farahati J，Roggenbuck D，Gilman E，et al. Anti-thyroid peroxidase antibodies are associated with the absence of distant metastases in patients with newly diagnosed breast cancer [J]. Clin Chem Lab Med，2012，50（4）：709-714.

[11] Liu Y，Lin Z，Sheng C，et al. The prevalence of thyroid nodules in northwest China and its correlation with metabolic parameters and uric acid [J]. Oncotarget，2017， 8（25）：41 555-41 562.

[12] Shi Y，li X，Ran L，et al. Study on the status of thyroid function and thyroid nodules in chinese breast cancer patients [J]. Oncotarget，2017，8（46）：80 820-80 825.

[13] Turken O，Narin Y，Demirbas S，et al.Breast cancer in association with thyroid disorders [J]. Breast cancer Res，2003，5（5）：R110-R113.

[14] Luo J，Hendryx M，Nassir R，et al. Benign breast disease and risk of thyroid cancer [J]. Cancer Causes Control，2017， 28（9）：913-920.

[15] Schonfeld SJ，Ron E，Kitahara CM，et al. Hormonal and reproductive factors and risk of postmenopausal thyroid cancer in the NIH-AARP Diet and Health Study [J]. Cancer Epidemiol，2011，35（6）：e85-e90.

[16] Yuan MK，Chang SC，Hsu LC，et al. Mammography and the risk of thyroid and hematological cancers：a nationwide population-based study [J]. Breast J，2014，20（5）：496-501.

[17] Van Fossen VL，Wilhelm SM，Eaton JL，et al. Association of thyroid，breast and renal cell cancer：a population-based study of the prevalence of second malignancies [J]. Ann Surg Oncol，2013，20（4）：1341-1347.

[18] Kuo JH，Chabot JA，Lee JA，et al. Breast cancer in thyroid cancer survivors：an analysis of the surveillance，epidemiology，and end results-9 database [J]. Surgery，2016，159（1）：23-30.

[19] Nielsen SM，White MG，Hong S，et al. The breast-thyroid cancer link：a systematic review and meta-analysis [J]. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2016，25（2）：231-238.

[20] Kuo JH，Chabot JA，Lee JA. Breast cancer in thyroid cancer survivors：an analysis of the surveillance，epidemiology，and end results-9 database [J]. Surgery，2016，159（1）：23-29.

[21] Shin HW，Jang HW，Park JY，et al. Clinico-pathologic characteristics of the primary thyroid cancer in patients with breast cancer [J]. J Korean Endocr Soc，2009，24（4）：240-246.

[22] Rajoria S，Suriano R，Shanmugam A，et al. Metastatic phenotype is regulated by estrogen in thyroid cells [J]. Thyroid，2010，20（1）：33-41.

[23] Tan W，Li Q，Chen K，et al. Estrogen receptor beta as a prognostic factor in breast cancer patients：A systematic review and meta-analysis [J]. Oncotarget，2016，7（9）：10 373-10 385.

[24] Zhang L，Wu Y，Liu F，et al. Characteristics and survival of patients with metachronous or synchronous double primary malignancies：breast and thyroid cancer [J]. Oncotarget，2016，7（32）：52 450-52 459.

[25] Teng CJ，Hu YW，Chen SC，et al. Use of Radioactive Iodine for Thyroid Cancer and Risk of Second Primary Malignancy：A Nationwide Population-Based Study [J]. J Natl Cancer Inst，2015，108（2）：djv314.

[26] Santin AP，F(xiàn)urlanetto TW. Role of estrogen in thyroid function and growth regulation [J]. J Thyroid Res，2011：875 125.

[27] Rasool M，Naseer MI，Zaigham K，et al. Comparative Study of Alterations in Triiodothyronine（T3）and Thyroxine（T4）Hormone Levels in Breast and Ovarian Cancer [J]. Pak J Med Sci，2014，30（6）：1356-1360.

[28] Hall LC，Salazar EP，Kane SR，et al. Effects of thyroid hormones on human breast cancer cell proliferation [J]. J Steroid Biochem Mol Biol，2008，109（1/2）：57-66.

[29] Dinda S，Sanchez A，Moudgil V. Estrogen-like effects of thyroid hormone on the regulation of tumor suppressor proteins，p53 and retinoblastoma，in breast cancer cells [J]. Oncogene，2002，21（5）：761-768.

[30] Charalampoudis P，Agrogiannis G，Kontzoglou K，et al. Thyroid hormone receptor alpha（TRa）tissue expression in ductal invasive breast cancer：a study combining quantitative immunohistochemistry with digital slide image analysis [J]. EJSO，2017，8（43）：1428-1432.

[31] Tosovic A，Bondeson AG，Bondeson L，et al. Prospectively measured triiodothyronine levels are positively associated with breast cancer risk in postmenopausal women [J]. Breast Cancer Research，2010，12（3）：R33.

[32] Flamini MI，Uzair ID，Pennacchio GE，et al. Thyroid hormone controls breast cancer cell movement via integrin αV/β3/SRC/FAK/PI3-Kinases [J]. Horm Cancer，2017，8（1）：16-27.

（收稿日期：2018-03-30 本文編輯：金 虹）