局部進(jìn)展期胃癌術(shù)后雷替曲塞腹腔灌注化療聯(lián)合靜脈化療的臨床研究*

劉煌 梁小芳 黃麗 席銀華 盧秋良 李紹員

胃癌是我國常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率和病死率居高不下，多數(shù)病例在確診時(shí)已屬中晚期，部分患者因遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移已無手術(shù)指征[1-2]。局部進(jìn)展期胃癌是指腫瘤浸潤或粘連鄰近器官，不管是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者除外。根治性手術(shù)是目前治療局部進(jìn)展期胃癌的主要手段，較晚期患者可通過術(shù)前新輔助化療降期而得到手術(shù)根治[3-4]。然而局部進(jìn)展期胃癌患者行根治切除術(shù)后死亡的主要原因是腹膜復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移，約占總體的80%以上，是影響局部進(jìn)展期胃癌術(shù)后預(yù)后的最重要因素[5-6]。對(duì)于此類患者除手術(shù)治療外還需要進(jìn)行輔助治療，目前單純術(shù)后靜脈化療效果有限[7-8]。因此，找到一種降低癌腫局部復(fù)發(fā)而提高局部進(jìn)展期胃癌患者術(shù)后的生存期的輔助治療手段，是胃腸外科醫(yī)師亟須解決的問題。筆者自2012年開始前瞻性觀察雷替曲塞腹腔灌注聯(lián)合靜脈化療治療局部進(jìn)展期胃癌術(shù)后患者的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年8月-2015年5月宜春市人民醫(yī)院普外科收治的胃癌患者98例，均經(jīng)術(shù)后病理檢查明確診斷分期，其中符合入組標(biāo)準(zhǔn)46例（局部進(jìn)展期胃癌患者），納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）初次治療患者；（2）術(shù)前經(jīng)胃鏡超聲、CT、病理學(xué)診斷證實(shí)為局部進(jìn)展期胃癌；（3）KPS評(píng)分大于80分，無嚴(yán)重內(nèi)臟疾病，能耐受手術(shù)及化療治療；（4）術(shù)前未接受過放化療及其他抗腫瘤治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前檢查提示伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胃癌患者（肝臟、肺臟、腦、骨等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）；（2）術(shù)中證實(shí)腫瘤伴腹腔廣泛轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移情況；（3）術(shù)后拒絕全身靜脈化療及腹腔化療患者。將患者前瞻性非隨機(jī)分成聯(lián)合化療組和靜脈化療組。此次研究獲得本院醫(yī)學(xué)倫理會(huì)同意，患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 聯(lián)合化療組 在手術(shù)結(jié)束前將經(jīng)100 mL 0.9%氯化鈉注射液稀釋后的雷替曲塞（生產(chǎn)廠家：南京正大天晴藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20090325）2.5 mg/cm2灌注至病灶切除區(qū)域，夾畢引流管2 h后開放。于術(shù)后3周左右再次行腹腔灌注化療，腹腔化療結(jié)束1周左右開始靜脈化療：靜脈化療采用FOLFOX4方案[奧沙利鉑（OXA）85 mg/cm2靜脈滴注，2 h，d1；亞葉酸鈣（LV），200 mg/cm2靜脈滴注，2 h，d1、2；5-FU 400 mg/cm2，靜脈注射，d1，接著給予5-FU 600 mg/cm2連續(xù)靜脈輸入，22 h，d1、2，每2周重復(fù)]。聯(lián)合化療方案共實(shí)施4個(gè)療程。腹腔灌注方法：腹腔灌注前囑患者排空小便，平臥位，取反麥?zhǔn)宵c(diǎn)為穿刺點(diǎn)，常規(guī)消毒后，9號(hào)穿刺針垂直穿入腹腔，回抽無氣體、液體及血液，患者無不適反應(yīng)后，先推注20 mL 0.9%氯化鈉注射液，觀察液體確切進(jìn)入腹腔后，再灌注雷替曲塞2.5 mg/cm2+0.9%氯化鈉注射液500 mL。

1.2.2 靜脈化療組 于術(shù)后3周內(nèi)實(shí)施靜脈化療采用FOLFOX4方案，共4個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo) （1）兩組于術(shù)前1 d和術(shù)后3、7 d早晨空腹時(shí)靜脈采血，查肝功能（ALT）、腎功能（Cr）、血細(xì)胞（RBC、WBC、PLC）。（2）比較兩組術(shù)后腹腔引流時(shí)間及胃腸功能平均恢復(fù)時(shí)間。（3）比較兩組患者的并發(fā)癥（吻合口瘺、呼吸衰竭、心律失常、切口感染、肺部感染、腸梗阻）發(fā)生情況。（4）比較兩組患者的不良反應(yīng)（胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝功能損害）發(fā)生情況。（5）46例患者均隨訪3年，通過住院、門診、電話進(jìn)行隨訪。術(shù)后2年內(nèi)每3個(gè)月隨訪1次，術(shù)后第3年每半年隨訪1次。隨訪內(nèi)容包括體格檢查、檢測(cè)血癌胚抗原（CEA）和CA-199、腹部彩超及胸部X線片檢查。期間可疑復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移病例均經(jīng)盆腔CT、全身正電子發(fā)射型CT（PET-CT）檢查或纖維腸鏡活檢等進(jìn)一步檢查明確。觀察并比較兩組的術(shù)后復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率、3年生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x-±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 聯(lián)合化療組25例：男15例， 女10例， 年 齡43～67歲；TNM分期：Ⅱ期4例，Ⅲa期9例，Ⅲb期12例；病理分型：乳頭轉(zhuǎn)腺癌11例，管狀腺癌5例，低分化癌5例，印戒細(xì)胞癌4例。靜脈化療組21例：男13例，女8例，年齡32～70歲；TNM分期：Ⅱ期3例，Ⅲa期7例，Ⅲb期11例；乳頭轉(zhuǎn)腺癌9例，管狀腺癌4例，低分化癌4例，印戒細(xì)胞癌4例。兩組年齡、性別、病理類型及分期比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組手術(shù)前后肝功能、腎功能、血細(xì)胞比較 術(shù)前1 d和術(shù)后3、7 d，兩組的ALT、Cr、RBC、PLC比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)前1 d和術(shù)后7 d，兩組的WBC比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但術(shù)后3 d，聯(lián)合化療組的WBC低于靜脈化療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.3 兩組術(shù)后腹腔引流時(shí)間及胃腸功能平均恢復(fù)時(shí)間比較 聯(lián)合化療組患者術(shù)后引流時(shí)間為（7.23±0.52）d，胃腸道功能平均恢復(fù)時(shí)間為（4.75±0.63）d，靜脈化療組患者引流時(shí)間為（7.13±0.22）d，胃腸道功能平均恢復(fù)時(shí)間為（4.55±0.73）d，兩組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.4 兩組圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生情況比較 兩組圍手術(shù)期并發(fā)癥比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

2.5 兩組患者化療后不良反應(yīng)比較 兩組患者胃腸道反應(yīng)發(fā)生率、骨髓抑制發(fā)生率、肝功能損害發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

2.6 兩組術(shù)后復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率比較 聯(lián)合化療組患者術(shù)后局部復(fù)發(fā)率為12.0%（3/25），低于靜脈化療組的38.1%（8/21），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.271，P=0.042）；聯(lián)合化療組的腹腔廣泛轉(zhuǎn)移率為8.0%（2/25），低于靜脈化療組的33.3%（7/21），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.654，P=0.037）；聯(lián)合化療組的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為16.0%（4/25），靜脈化療組的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為14.3%（3/21），兩組的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

2.7 兩組3年生存率比較 聯(lián)合化療組的3年生存率88.0%（22/25），高于靜脈化療組的61.9%（13/21），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 兩組手術(shù)前后肝功能、腎功能、血細(xì)胞比較（x-±s）

表2 兩組圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生情況比較 例

表3 兩組患者化療后不良反應(yīng)比較

表4 兩組術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移情況比較 例

3 討論

對(duì)于可切除的胃癌，決定其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)期生存率的最主要因素是手術(shù)治療的徹底性及腫瘤本身的生物學(xué)行為[9]。隨著多學(xué)科診治、根治性手術(shù)技術(shù)、無瘤觀念等的不斷發(fā)展，胃癌患者的生存期較20世紀(jì)已有顯著提高，但與日韓等國家相比仍有很大差距。其中一部分原因在于我國局部進(jìn)展期胃癌占80%以上，這與日本和韓國50%～60%以早期胃癌為主要分期構(gòu)成的現(xiàn)狀有明顯差別[10-11]。局部進(jìn)展期胃癌腫瘤常突破漿膜層，浸潤或粘連鄰近器官，常伴周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，術(shù)后術(shù)野微小癌灶的殘留及脫落腫瘤細(xì)胞手術(shù)創(chuàng)面的種植是其復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的重要因素之一[12]。采用腹腔灌注化療減少手術(shù)野的殘留癌細(xì)胞以降低腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率已得到大部分臨床醫(yī)師的認(rèn)可。目前臨床上腹腔化療采用的藥物亦有多種，以氟尿嘧啶緩釋制劑（中人氟安）最常用[13]，近年來國內(nèi)部分學(xué)者在對(duì)雷替曲塞的研究中發(fā)現(xiàn)，其半衰期更長，毒副作用更小，應(yīng)更適合經(jīng)腹腔灌注化療[14]。本文就雷替曲塞腹腔灌注化療聯(lián)合全身化療在局部進(jìn)展期胃癌治療中的安全性及療效進(jìn)行了研究。

雷替曲塞腹腔灌注化療的安全性研究：作為腹腔化療藥物，患者術(shù)后藥物不良反應(yīng)（骨髓抑制、肝功能損害）的比較；兩組術(shù)后腹腔引流時(shí)間及胃腸功能平均恢復(fù)時(shí)間比較；圍手術(shù)期并發(fā)癥（吻合口瘺、呼吸衰竭、心律失常、切口感染、肺部感染、腸梗阻）發(fā)生率的比較是筆者關(guān)注的重點(diǎn)。從本研究結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)，兩組患者的術(shù)后腹腔引流時(shí)間及胃腸功能平均恢復(fù)時(shí)間、圍手術(shù)并發(fā)癥比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。藥物不良反應(yīng)中，兩組患者的ALT、Cr、紅細(xì)胞、血小板指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而與文獻(xiàn)[15]研究不同在于，本研究聯(lián)合化療組患者在術(shù)后第3天白細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯低于單純靜脈化療組，其中大部分白細(xì)胞總數(shù)未低于4×109/L，不需進(jìn)行特殊處理，但其中有2例患者出現(xiàn)白細(xì)胞總數(shù)低于3.5×109/L，高熱現(xiàn)象，給予皮下注射重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液（瑞白）200 μg/支，3 d后均恢復(fù)正常，未出現(xiàn)重度骨髓抑制表現(xiàn)。由此可見，關(guān)腹前使用雷替曲塞腹腔灌注化療是安全可靠的，并不影響患者的整體術(shù)后恢復(fù)。

聯(lián)合化療的安全性研究：對(duì)于局部進(jìn)展期胃癌患者，除根治性手術(shù)外還需進(jìn)行輔助治療。本課題選用目前較公認(rèn)的FOLFOX4方案行術(shù)后全身靜脈化療，但即使行術(shù)后輔助化療，仍有許多患者在無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的情況下出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)而導(dǎo)致治療失敗。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為是手術(shù)未能完全清除肉眼無法見到的微小轉(zhuǎn)移灶和殘留灶所致。所以，要達(dá)到改善局部進(jìn)展期胃癌患者預(yù)后的目的，全身化療聯(lián)合腹腔化療藥物的灌注應(yīng)該是可以選擇的方法。但化療藥物的聯(lián)合應(yīng)用，在加強(qiáng)殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，必然會(huì)加重其對(duì)人體的毒副作用。所以需要臨床醫(yī)師選擇合適的腹腔灌注化療藥物。雷替曲塞作為一種新型抗腫瘤藥物，可直接抑制胸苷酸合成酶活性，干擾癌細(xì)胞DNA合成，達(dá)到抗腫瘤的目的，并且該藥物長期在細(xì)胞內(nèi)潴留，可以長時(shí)間（半衰期198 h）發(fā)揮作用[16]。此前已有采用雷替曲塞作為5-FU替代物與奧沙利鉑聯(lián)合用于大腸癌、胃癌、乳腺癌的術(shù)后化療的研究[17-19]，本研究采用術(shù)后雷替曲塞腹腔灌注化療聯(lián)合靜脈化療的輔助化療辦法，結(jié)果顯示：兩組患者胃腸道反應(yīng)發(fā)生率、骨髓抑制發(fā)生率、肝功能損害發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。說明患者術(shù)后聯(lián)合化療與單純靜脈化療比較，對(duì)患者骨髓、肝腎功能、胃腸道反應(yīng)均無明顯影響。雷替曲塞腹腔灌注化療的近期不良反應(yīng)主要為Ⅰ、Ⅱ度骨髓抑制，輕度惡心、嘔吐；腹痛、腹脹、低熱經(jīng)對(duì)癥處理后均正常，隨訪期間均未發(fā)現(xiàn)相關(guān)嚴(yán)重的化學(xué)性腹膜炎和腸梗阻并發(fā)癥。當(dāng)然，為安全起見，筆者采取雷替曲塞腹腔灌注化療1周后行全身靜脈化療的辦法，這可能減輕了一部分聯(lián)合化療所引起的毒副作用。

聯(lián)合化療的療效研究：由于對(duì)患者手術(shù)根治情況和根治術(shù)后化療方案的不同，局部進(jìn)展期胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)和腹腔、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的結(jié)果亦有差異，有研究表明，對(duì)于進(jìn)展期胃癌，即使施行了胃癌根治性手術(shù)，仍有50%～70%的患者可發(fā)生癌腫復(fù)發(fā)[20]。術(shù)后復(fù)發(fā)的類型可分為：（1）殘胃或手術(shù)野（包括淋巴結(jié)）局部復(fù)發(fā)；（2）腹膜種植性復(fù)發(fā)；（3）血源性轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)。臨床上，往往以一種復(fù)發(fā)類型為主，可伴有其他類型同時(shí)存在。局部進(jìn)展期胃癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的類型以腹膜種植復(fù)發(fā)為常見，依次為殘胃或手術(shù)野淋巴結(jié)、血源性轉(zhuǎn)移所致的肝臟等處復(fù)發(fā)。首次根治性手術(shù)至復(fù)發(fā)的平均間期為18.1個(gè)月，而確診術(shù)后復(fù)發(fā)至死亡的平均間期僅為7.3個(gè)月，所以局部進(jìn)展期胃癌患者術(shù)后癌腫復(fù)發(fā)是影響患者長期生存的主要因素[21]。本研究聯(lián)合化療組3年復(fù)發(fā)率明顯低于靜脈化療組（P＜0.05），并且證明聯(lián)合化療組可明顯降低患者術(shù)后區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)及腹膜種植性復(fù)發(fā)的概率。分析其原因可能在于：腹腔內(nèi)雷替曲塞灌注治療可使腹腔內(nèi)聚集較高的化療藥物濃度，其濃度聚集在腹膜各處，超出靜脈給藥濃度近4倍；并且雷替曲塞在腹腔半衰期為1周余，通過這種高濃度長時(shí)效的對(duì)腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞（free cancer cells，F(xiàn)CC）的持續(xù)殺滅作用，達(dá)到預(yù)防局部復(fù)發(fā)及治療的效果。但本研究?jī)山M的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。總體而言，聯(lián)合化療組通過降低癌腫術(shù)后局部復(fù)發(fā)使得患者術(shù)后3年的總生存率顯著高于靜脈化療組（P＜0.05）。

綜上所述，局部進(jìn)展期胃癌術(shù)后的患者早期行雷替曲塞腹腔灌注化療，再加以聯(lián)合化療，其療效優(yōu)于單純靜脈化療，而且不管是雷替曲塞腹腔灌注化療還是聯(lián)合全身靜脈化療，其化療毒副反應(yīng)多可耐受，是一種安全、有效的治療方法。