以實踐應用為導向的醫學免疫學教學心得體會①

張軍峰 董 偉 湯 琳 朱 波 李祺瑞

(南京中醫藥大學醫學與生命科學學院病原與免疫學系，南京210023)

《醫學免疫學》是臨床醫學專業的必修主干課程，更是聯系基礎與臨床的橋梁課程。作為一門基礎醫學課程，免疫學理論技術廣泛應用于基礎與臨床醫學科學、生命科學、藥學、食品營養、健康衛生與環境保護等領域。醫學免疫學的興起源于感染性疾病的防治，學科建立以現代生命科學實驗為基礎。醫學免疫學是建立在細胞生物學、生物化學、遺傳學和生理學等基礎之上的新興學科。因此，對于生物學科知識較為薄弱的醫學生，醫學免疫學具有較大的教學難度：內容抽象、邏輯性強、章節內容前后關聯度高、相互滲透，涉及眾多專業術語和縮略語，學生感覺錯綜復雜、陌生而難以記憶[1]，如何引導學生學好醫學免疫學課程對醫學生的長遠發展具有重要意義。

在現實中，醫學免疫學與其他學科聯系緊密，理論和新技術發展迅速，為臨床醫學實踐和科學研究提供新的思路和方法，是推動臨床醫學快速進展的重要力量。然而，在培養高素質臨床人才的過程中，學生時期“重理論，輕臨床”，臨床時期“重病癥、忘基礎”，導致“學基礎不知臨床、學臨床忘了基礎”，難以滿足大型綜合醫院對“臨床有專長、科研有潛質”的高水平臨床人才需求[2]。因此，在醫學免疫學理論講授中以應用為導向，既讓學生掌握系統的免疫學知識體系，又保證教學內容及時反映現代醫學科學的新進展，實現免疫學與其他學科知識的較好銜接，是醫學免疫學教學的關鍵問題[3]。筆者在長期臨床科研實踐的基礎上，結合學生的生物科學相關知識基礎(人體解剖學、組織胚胎學、生理學、生物化學、遺傳學等)，在課堂教學中深入介紹醫學免疫學的基本生物學原理，培養學生自主學習的能力，讓學生熟悉免疫學理論技術的原理和應用現狀，啟發臨床醫學生思考臨床醫學發展的源動力即生物醫學研究，同時激發學生對細胞生物學、遺傳學、生物化學、生理學等基礎課程的重視和學習興趣，豐富課堂內容和活躍課堂氛圍。基于《醫學免疫學》(第6版)教材[4]，本文總結了一些心得體會，希望能為醫學免疫學教學同仁提供借鑒和參考。

1 科普閱讀，框架認知

科普類讀物以公眾易于理解的內容和易于接受的形式普及科學技術知識、倡導科學方法、傳播科學思想、弘揚科學精神。為了使學生從整體上了解免疫學理論框架，解決免疫學章節前后關聯、錯綜復雜的問題，筆者給學生推薦兩本免疫學科普讀物：《免疫學概覽》[5]和《生命之窗:生命科學前沿縱覽·免疫學》[6]。通過閱讀這兩本書，使學生能夠快速地、深入淺出地、系統地掌握免疫學基礎理論框架和發展前沿，為后續的學習理清思路，避免陷入章節窠臼。其中《免疫學概覽》電子書能夠實現手機免費下載，故規定學生在兩周內完成2 000字左右的讀后感。《免疫學概覽》不同于傳統教科書式嚴謹嚴密的語言形式，而以一種幽默形象的語言形式，以生活常見的現象和實例，生動地講述人體免疫系統具體工作機制，完全契合英文題目《How the immune system works》。

在讀后感中，學生對教材進行了預習，如把教科書中MHC-抗原肽的結合模型與《免疫學概覽》中的三明治模型進行對比，發現形象的模型能夠極大地幫助理解教材中嚴謹的文字描述，使抽象枯燥的理論知識變得形象生動起來。還有學生說：“短短一個多星期的閱讀，我感覺并沒有完全掌握書中的內容，雖然解答了一些疑問，但也產生了更多的疑問，這就使我對接下來的課程內容多了一份期待！”有的學生甚至發現10年前免疫學尚未解決的問題在教材中已經有了答案，如自身免疫病與表位擴展的關系。還有的同學認識到科學發展具備螺旋上升的規律，并展現了一定的科學研究素養，寫道：“我們對待當前的免疫學理論應該保持虛心學習的態度，它們是歷代學者智慧的結晶，但是我們也不能盲目追崇，認定目前的理論一定是真理，而對其他的看法不屑一顧。探索真知的路還很長，我們在一步一步向著真理前進。哪怕是如今已經證明錯誤的觀點或者將來被認定錯誤的觀點，我們也應當保持敬仰。追求事實真理本就是一個糾錯的過程，這些錯誤的觀點正是通向真理的進階石，我們應該感謝它們。”總體上，通過科普閱讀，鍛煉了學生自主學習的能力，發揮了很好的引導作用，使學生也能夠系統把握基礎免疫學的主要知識框架并了解免疫學的理論前沿和應用前景。

2 理解三表，把握主線

免疫學的核心問題是“免疫識別和清除抗原性異物”。首先明確“自我”與“非我”的概念：免疫識別并耐受的物質為“自我”，免疫識別并應答清除的物質為“非我”。其次，針對核心問題進行分解，分三步走：“在免疫應答過程中，免疫系統如何識別抗原、處理抗原和清除抗原？”，這構成了免疫應答的主要線索，在課堂講授中始終圍繞這一主要線索，讓學生掌握每一種免疫器官、組織、細胞和分子的功能。最后，鼓勵學生嘗試把免疫細胞和分子的功能與主要線索結合起來，嘗試把整個免疫系統的功能形成一個有機的、動態的網絡互作系統。

在授課中，要求學生掌握教材的三個表格：“表3-1 T細胞表位與B細胞表位特性的比較”，“表8-2 HLAⅠ類和Ⅱ類抗原的結構、組織分布和功能特點”，“表11-2 MHCⅠ類分子抗原提呈途徑和MHCⅡ類分子抗原提呈途徑的比較”。這三個表格從本質上介紹了內/外源性抗原、MHCⅠ/Ⅱ類分子和CD4+/CD8+T細胞的關系，讓學生理解抗原類型決定免疫應答類型的分子機制。這三個表的語言描述不同，但內涵一致，分別以不同的角度闡述了抗原免疫應答的關鍵節點。譬如，介紹A-B-C祖孫三代的關系，從A的角度看，B是兒子，C是孫子；從B的角度看，A是父親，C是兒子；從C的角度看，A是祖父，B是父親。這樣，幫助學生從不同的角度理解免疫系統對抗原的應答過程，同時使學生從根本關系上認識和理解免疫應答的分子機制，在不同的文字描述面前保持清醒，譬如，T細胞亞群功能與T細胞的免疫效應就是相同的內容，體液免疫應答的效應就是抗體的生物學功能。

在免疫學技術的臨床應用方面，讓學生深刻把握抗原表位的內涵是關鍵。高中生物學對免疫學的認識局限于抗原、抗體的介紹，非常簡單籠統。在本科學習中，需要強調在表位水平認識免疫學理論和技術，才能理解臨床疾病的發生機制。表位是抗原分子中決定免疫應答特異性的特殊化學基團，是抗原與T/B細胞抗原受體或抗體特異性結合的最小結構和功能單位。表位通常由5～15個氨基酸殘基組成，也可由多糖殘基或核苷酸組成。讓學生回憶生物化學中氨基酸、多糖、核苷酸的平均分子量，從而對表位的分子量和結構建立感性認識。對于天然抗原分子(如腫瘤相關抗原)，一般有數以千計的表位，因此，在研發腫瘤抗原的診斷性抗體時，必須利用生物信息學技術篩選該抗原的特異性表位，針對特異性表位制備高度特異性的抗體，為了保證診斷性抗體的特異性和靈敏性，需要大量的重復性實驗室工作。另外，自身免疫性疾病與表位擴展、分子模擬、異嗜性抗原相關，本質上還是對特定抗原表位的免疫應答，但是，哪些表位參與了自身免疫性疾病的發生發展是至今難以回答的問題，也是當前難以明確自身免疫性疾病病因的根本原因。利用最新發展的pMHC多聚體技術研究抗原表位特異性的效應淋巴細胞[7]，令該問題的解決出現了曙光。

在免疫印跡實驗中，需要根據檢測表位在抗原分子中的位置和特征，對抗原分子進行適度變性或保持天然構象，主要目的是為了保證待檢測表位能夠被相應抗體充分結合，對于抗體的選擇也需要注意對應表位的差異，如針對不同位點的磷酸化蛋白分子，其對應的抗體也不相同，或者針對同一抗原的抗體有多個單克隆抗體，需要在實踐中做出合理的選擇。這極大加深了學生對表位的認識，也能從生物化學角度理解免疫應答發生的本質，引導學生對理論指導實踐建立感性認識。

3 文獻查閱，課堂討論

基礎免疫學講授結束后，對于部分臨床免疫學采用自主學習、文獻查閱和課堂討論的方式進行教學。在教師主導下，鼓勵學生結合前期已經學習的知識，尤其是體液免疫和細胞免疫，學生分組完成特定知識章節內容的PPT展示和演講。通過學生提問、學生回答、自由討論，使學生認識到臨床免疫是基礎免疫的延伸，只是在疾病的發病機制中賦予抗原與免疫應答具體內容，如四種類型的超敏反應涉及特定的抗原/抗體生物學效應、補體反應、T細胞免疫等。

在免疫缺陷病部分，學生主動查閱文獻，以“表19-1中的原發性免疫缺陷病”為例，介紹了此類疾病的臨床表現和實驗室診斷要點。對獲得性免疫缺陷病，學生除了介紹HIV損傷免疫細胞的機制外，還創新性地把性安全教育也帶入課堂，準備了安全套和香蕉，為大家介紹AIDS的防治原則。教師作為學生兼主持，適當點評，讓學生體驗教師角色，實現自主學習和課堂討論的理想結合，充分調動學生的學習主動性，在課堂上實現多學科融合，提高學生的學習意識和積極性，為后續臨床課程學習提供很好的基礎，真正實現醫學免疫學銜接基礎和臨床的橋梁功能。

4 知識更新，學科啟蒙

在基礎醫學課程體系中，醫學免疫學在防病治病中的作用是人類二十世紀對生命科學的重大發現，盡管其學科身份確立的時間不到一個世紀，但在醫學創新中發揮了重要的功能，在生命科學和醫學科學領域受到越來越多的關注，極大推動了免疫學理論體系、研究對象和研究方法等方面的快速更新。如在《醫學免疫學》第4版教材中，固有免疫被放在適應性免疫之前講授，而在第6版中固有免疫被調整到適應性免疫之后，這與近年來固有免疫機制研究發展迅速相關。值得注意的是，從表位水平來看免疫應答的化學生物學本質，固有免疫細胞的模式識別受體(Pattern recognition receptor，PRR)識別病原相關分子模式(Pathogen associated molecular pattern，PAMP)具有泛特異性的特征，但PRR識別PAMP可以被理解為高度特異性的分子(表位)結合。因此，早期免疫學教材根據免疫應答的機制將其分為非特異性免疫和特異性免疫，而近期教材基本不再描述這種分類，同時建議教材再版時把“第十三章 B細胞介導的特異性免疫應答”修改為“第十三章 B細胞介導的適應性免疫應答”[4]，這體現出人類對免疫的認識已經進入了分子水平，讓學生感受到免疫學日新月異地快速發展。

在自學免疫調節內容時，以“免疫識別”為關鍵詞，為學生推薦1981～2016年間的10篇代表性綜述，讓學生逐漸回顧科學家如何回答MHC結合抗原肽、TCR/BCR識別抗原肽、PRR識別結合PAMP等科學問題，使學生看到科學研究成果逐步進入教材的歷史，從而理解在教材知識生成過程中大量科學家付出艱苦卓絕地努力，每一個關鍵知識點都凝聚著大量的科學實驗成果。通過介紹免疫科學家重大發現的科技史和我國免疫學家的創新性工作，回顧他們打破定式思維的慣性、提出激動人心的科學假說的歷史背景，培養學生的科學思維，使學生受到免疫學啟蒙。

5 結語

醫學免疫學內容抽象繁雜、發展迅速，教學中運用生動形象的社會熱點進行比喻，能夠充分激發學生的學習興趣和調動學習積極性。借用2018年足球世界杯做一個形象的比喻，免疫系統就如一個足球俱樂部，在這個俱樂部中，抗原是足球，中樞免疫器官是俱樂部訓練保障系統，外周免疫系統是賽場。想要感受足球比賽的魅力，需要先從足球的結構開始(并非所有的球都能適合腳踢，類似于并非所有物質都能成為抗原)，熟悉足球隊各個位置的責任和要求(免疫系統的組成和功能)，球隊的配合需要識別球員的外在特征(如白細胞分化抗原/CD分子)，最后實現不同的破門方式(清除抗原的免疫應答機制)。總之，為了充分享受足球比賽運動的細節魅力，需要不斷重復認識(課前提問、鞏固提高)，才能暢享足球比賽過程的酣暢淋漓(免疫功能的整體之美)。

作為一門實踐科學，免疫學與臨床實踐密不可分，在理論教學中，重視學情分析，結合解剖學、組織胚胎學、細胞生物學、遺傳學、生物化學及生理學等基礎知識，在建構主義科學觀指導下幫助學生理解免疫學理論形成的實驗基礎，實現知識融會貫通。同時，以當前常見免疫學技術及其應用范圍為切入點，在課堂中引入學科前沿，介紹免疫學基礎理論指導實踐的具體應用，引導學生提出科學問題，并結合文獻查閱嘗試解決問題，訓練學生的邏輯思維和創新思維，培養“臨床有專長、科研有潛質”的高素質創新型臨床人才。