慢性腎病患者行連續性腎臟替代治療時抗菌藥物治療方案調整的分析與思考

白靖，劉江，侯娟，韓雅琦，張坤，陳欣然，胡振杰△

連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）近年來在危重病救治領域取得了重要進展，其應用已從急性腎損傷擴展到其他非腎臟危重疾病的支持治療［1-2］，隨之危重病患者行CRRT 時抗菌藥物的調整也成為臨床研究熱點。行CRRT 的危重患者常合并多器官功能障礙，在接受藥物治療時，由于CRRT的模式、藥物特性及患者病理、生理狀態等眾多因素的影響，不同抗菌藥物的藥代動力學/藥效學（PK/PD）參數的改變不盡相同［3］，此時抗菌藥物方案的制定與劑量調整至關重要。萬古霉素是治療重癥革蘭陽性菌感染的常用抗菌藥物，治療窗較狹窄且血藥濃度個體差異較大［4］，加之CRRT 的影響，有至少25%的危重患者在行CRRT治療時應用萬古霉素血藥濃度不達標［5-6］。本文就1例行CRRT 治療的慢性腎病患者應用萬古霉素劑量調整的病例進行分析，闡述CRRT 時萬古霉素劑量調整的重要因素及臨床藥師參與高質量CRRT治療團隊［7］所起的重要作用，以供臨床參考。

1 病例報告

患者 女，63歲，身高155 cm，體質量50 kg，主因規律透析13年，胸悶、氣短十余天，意識喪失4 h，于2018年4月11日收入院?；颊咭蚰I功能不全，13年前開始規律透析（每周3次）。入院前十余天透析過程中間斷出現胸悶、氣短伴右季肋區不適，不能平臥，未予特殊治療。入院前4 h患者透析過程中出現胸悶伴呼吸困難，自訴血壓最低40/20 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），伴有意識喪失。透析室予以補液擴容及去甲腎上腺素治療后生命體征趨于穩定，但仍伴有喘憋，為進一步救治收入ICU。患者于12年前及10年前先后發現雙腎惡性腫瘤，先后2次行腎輸尿管切除術，術后規律透析，否認慢性病史，否認食物、藥物過敏史。入ICU診斷為“慢性腎功能不全（尿毒癥期）、低血容量性休克、腎性貧血（中度）、Ⅰ型呼吸衰竭、低蛋白血癥、骨質疏松、雙腎輸尿管切除術后”。

因患者呼吸困難、喘憋加重、出現意識不清，予以氣管插管接呼吸機輔助通氣治療，去甲腎上腺素維持血壓，同時行前稀釋持續性靜脈-靜脈血液濾過透析（CVVHDF）治療，血流速度200 mL/min，透析液1 000 mL/h，置換液1 000 mL/h，超濾量根據每日24 h出入量來設定。入院第6天患者出現發熱（39 ℃），痰量較前增多；血常規示白細胞計數（WBC）23.6×109/L，中性粒細胞比例0.853，血小板計數（PLT）47×109/L；降鈣素原（PCT）升高至3.59 μg/L。血生化：血肌酐（Cr）77.4μmol/L（規律透析時為268.2 μmol/L），尿素氮（BUN）6.06 mmol/L（規律透析時為12.6 mmol/L），血清白蛋白（ALB）23.2 g/L；氧和指數150～200 mmHg，每日尿量＜100 mL。胸片提示雙肺多發斑片影，故肺炎診斷明確，加用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉2.25 g，每6 h 1次（q6h）靜脈滴注抗感染治療。第9天痰培養結果為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染，對萬古霉素、利奈唑胺、替加環素敏感，考慮患者血小板低，擬加用萬古霉素聯合哌拉西林鈉他唑巴坦鈉抗感染治療。臨床藥師依據患者實際情況，結合相關指南及文獻，為患者制定了詳細的給藥方案及監護計劃。首劑給予萬古霉素負荷劑量1 g（20 mg/kg）+生理鹽水100 mL 靜脈滴注1 h 以上，24 h之后以萬古霉素500 mg+生理鹽水100 mL維持給藥，每24 h 1 次（q24h）。第3 劑給藥前30 min 抽血，監測萬古霉素血藥谷濃度為18.79 mg/L，1 周后監測萬古霉素血藥谷濃度為18.16 mg/L。給藥9 d后患者體溫正常，WBC 8.7×109/L，中性粒細胞比例0.699，PLT 上升至116×109/L，PCT 下降至0.57μg/L，復查胸部CT，雙肺炎癥較前明顯好轉，患者無胸悶、喘憋，氧合滿意，停用萬古霉素，改為利奈唑胺600 mg，每12 h 1次（q12h）口服，并將CRRT調整為間歇性腎臟替代治療，轉出ICU繼續治療。1周后隨訪患者行規律透析治療，肺炎好轉，體溫正常。

2 討論

危重癥患者行CRRT時抗菌藥物給藥方案的制定需考慮CRRT 時影響藥物清除的因素，主要包括藥物因素、患者的病理生理狀態及CRRT 機械參數的影響。

2.1 藥物因素 藥物本身的特性包括藥物的清除途徑、蛋白結合率、表觀分布容積（Vd）、藥物的分子質量、藥物的電荷等［3,8-11］。該患者行CRRT 時萬古霉素給藥劑量的影響因素可能有：（1）藥物的清除途徑。CRRT 治療時模擬腎臟功能即引起藥物的體外清除，且萬古霉素主要經腎小球濾過排出，健康成人在給藥后24 h 排泄率為給藥量的90%，從萬古霉素的清除途徑考慮，CRRT治療可增加其清除速率［12］。（2）溶解性和Vd。根據藥物理化性質，CRRT對大多數親水性藥物的清除比較明顯。萬古霉素屬于親水性抗菌藥物，成人表觀分布容積可達0.5～1.3 L/kg，較易被CRRT清除。（3）血漿蛋白結合率。由于血漿中蛋白分子質量大（一般大于50 ku），蛋白結合率高的藥物不易被CRRT清除。依據萬古霉素臨床應用中國專家共識（2011 版），對于健康成人，萬古霉素的血漿蛋白結合率為30%～55%，而終末期腎衰患者平均降低18%，主要以游離型藥物存在于血漿中，易被CRRT 清除。（4）藥物的分子質量。現有CRRT中大多是使用高通量透析器或血濾器，可通過10～50 ku 的分子。萬古霉素的分子質量為1 485.74，屬于水溶性中分子物質，主要以對流方式被清除。

2.2 患者的病理生理狀態 危重患者往往合并多臟器功能不全，有可能影響抗菌藥物的Vd、清除率和血漿蛋白結合率等，進而影響抗菌藥物的PK/PD參數［13］。該患者為終末期腎衰患者，殘余腎臟功能對萬古霉素的清除作用可忽略。值得注意的是，慢性腎病患者的體內藥物清除率是降低的，和急性腎損傷患者初期的病生理狀態有很大差別。由于低蛋白血癥患者（包括終末期腎病患者）的萬古霉素蛋白結合率為19%～29%［14］，可使萬古霉素游離藥物濃度升高，清除率有所增加，但該患者入院后即補充白蛋白，對其清除率的影響較小。

2.3 CRRT 機械因素 CRRT 機械因素包括CRRT模式與參數、濾過膜的材質及濾器使用時間等。該患者采用前稀釋CVVHDF 模式，通過彌散和對流方式清除溶質，對萬古霉素的清除遠高于普通透析的單一彌散［7-8］，亦為萬古霉素給藥劑量的考慮因素。2.4 本例患者行CRRT 時萬古霉素給藥劑量的分析 本例患者為終末期腎病患者，入科后即行CRRT 治療，治療期間感染醫院獲得性MRSA，考慮患者血小板低，應用萬古霉素抗感染治療。從以上對萬古霉素的藥物因素、患者的病理生理狀態及CRRT機械因素方面分析，都充分說明了接受CRRT治療的危重患者使用萬古霉素時需調整劑量，以期達到安全有效的穩態血藥谷濃度。本例患者每日尿量＜100 mL，可不考慮殘余腎臟清除率，即藥物的清除率等同于肝臟清除率加上CRRT 清除率，而萬古霉素24 h 內約90%藥物由腎小球濾過排泄，肝臟清除率對其影響甚微，因此，CRRT 清除途徑成為萬古霉素劑量調整的主要影響因素。

《萬古霉素臨床應用劑量中國專家共識（2012版）》建議：CRRT 治療時給藥劑量為15～20 mg/kg，之后每24 h 追加500 mg 或每48 h 追加1 500 mg 維持，而桑福德抗微生物治療指南（第44版）推薦萬古霉素維持劑量為500 mg，q24h～q48h。多篇文獻報道行CRRT治療的危重患者應用萬古霉素時劑量不足，建議首劑給予20 mg/kg，之后以15 mg/kg q24h甚至每12 h給藥1次［5-6］。對于MRSA引起的重癥肺炎患者，首劑給予負荷劑量有助于萬古霉素迅速達到理想的血藥谷濃度，因此筆者建議首劑以20 mg/kg給予負荷劑量，同時考慮萬古霉素受CRRT 清除影響較大，結合患者的病理生理狀態，采取24 h 后以500 mg q24h 維持給藥，依據《萬古霉素個體化給藥臨床藥師指引》，第3 劑給藥前30 min 取血，監測萬古霉素血藥谷濃度為18.79 mg/L，1周后監測萬古霉素血藥谷濃度為18.16 mg/L，滿足重癥患者的萬古霉素血藥谷濃度維持在15～20 mg/L 范圍內的要求［8］，避免了因劑量不足導致細菌耐藥、治療失敗和因劑量過高導致腎毒性的發生。