老年血液透析患者血清同型半胱氨酸與認知損傷相關性的臨床研究

郭一丹，田茹，羅洋

血液透析（hemodialysis，HD）患者認知功能損傷（cognitive impairment，CI）患病率是健康社區人群的4～6倍。研究證實，年齡、教育年限、高血壓為其主要影響因素［1-2］。近年來，血清同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）增高作為動脈粥樣硬化的非傳統危險因素在慢性腎臟病領域受到廣泛關注。HD患者中血清Hcy增高者可達85%～100%［3-5］。那么，HD 患者血清Hcy 升高是否與其認知功能損傷的發生具有相關性，目前尚缺少充分的臨床證據［6］。本研究旨在對HD 患者血清Hcy 與認知功能損傷發生的相關性進行分析，并評估血清Hcy增高對老年HD患者CI發生的預測效能。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2017年1月—3月于首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院行血液透析患者107例，年齡60～83歲，男63例，女44例。HD 原發病分別為糖尿病腎病40例（37.4%），高血壓病35例（32.7%），慢性腎小球腎炎18例（16.8%），其他病因者14例（13.1%）。本研究方案通過首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院倫理委員會批準，已向患者介紹試驗內容并簽署知情同意書。納入標準：（1）慢性腎臟病5期維持性血液透析治療患者。（2）自愿配合完成神經心理學量表。排除標準：（1）急性腎衰竭患者。（2）接受透析治療時間不足3 個月。（3）先天性智力障礙者或具有精神病病史者。（4）因視力障礙、聽力障礙肢體功能障礙等原因不能完成神經心理學量表。（5）每周透析時間少于12 h。

1.2 方法

1.2.1 患者臨床相關資料 收集并記錄患者性別、年齡、受教育年限、既往病史、透析時間、尿素清除指數（Kt/V）、血常規、白蛋白、總膽固醇、三酰甘油、血清Hcy 等生化指標。血清Hcy測定應用日本日立公司LABOSPECT 008 AS全自動生化分析儀，采用顆粒增強免疫透射比濁法測定，酶法測定血清肌酐等生化指標［9］。試劑盒、質控品、校準品均為上海羅氏診斷產品有限公司配套產品，操作步驟嚴格按說明書進行。血清Hcy＞15μmoI/L定義為升高。

1.2.2 認知功能評估 對患者采用蒙特利爾認知評估量表（montreal cognitive assessment，MoCA）中文版評估［7］。該量表共包括“視空間/執行功能、命名、記憶、注意力、語言、抽象能力、定向力”7 個部分。評分按照蒙特利爾量表評分說明進行，范圍為0～30分。由經過培訓的調查員在安靜環境下，依照蒙特利爾量表標準指導語進行認知功能測評。所有測試均在行血液透析治療前30 min內完成，耗時小于15 min。得分小于26分認為存在認知功能損害。

1.3 統計學方法 采用SPSS 21.0 統計軟件進行統計分析。符合正態分布的連續變量以均數±標準差（）表示，2 組間比較采用t檢驗，非正態分布的連續變量以中位數和四分位數［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料以例（%）表示，采用χ2檢驗。HD 患者認知功能損害的相關危險因素采用多元Logistic 回歸方法分析。繪制受試者工作特征（ROC）曲線，分析Hcy 升高對HD 患者認知損傷發病的預測效能。以最大約登指數對應的Hcy 值為最佳臨界值。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較 107例患者中，認知功能正常者（正常組）37例，認知功能損傷者（損傷組）70例，認知功能損傷患病率為65.4%。2 組間MoCA 評分、年齡、性別、受教育年限、卒中史、心臟病史、透析時間、血紅蛋白及Hcy 水平差異均有統計學意義（P＜0.05），見表1。

Tab.1 Comparison of general data between patients with different cognitive impairment groups表1 不同認知水平的HD患者一般資料比較

2.2 HD 患者認知功能損傷的危險因素 多元Logistic 回歸分析表明，男性（女=0；男=1）與血紅蛋白水平升高是認知功能損傷（正常=0；損傷=1）的保護因素；年齡增高、透析時間延長及血清Hcy水平升高是認知功能損傷的危險因素，見表2。

2.3 Hcy 為變量對HD 患者認知功能損傷影響的ROC 曲線及最佳臨界值評估 ROC 曲線下面積為0.711（0.611～0.811），最大約登指數對應血清Hcy臨界值為20.65μmol/L，見圖1。血清Hcy 預測老年血液透析患者認知功能損傷的最佳臨界值為20.65μmol/L，其敏感度為65.7%，特異度為56.8%。

3 討論

血液透析患者認知功能障礙是影響其生活質量和治療效果的重要因素［12］。本組HD患者認知功能損傷總體患病率為65.4%；血清Hcy 水平升高與女性、高齡、長透析齡、貧血等因素成為影響患者認知功能損傷的獨立危險因素；以血清Hcy為變量對HD患者認知損傷診斷效能的ROC 曲線下面積為0.711（0.611～0.811），判定其發生認知損傷血清Hcy臨界值為20.65 μmol/L。上述結果為HD 患者認知功能損傷的防治提供了一定的臨床線索。

Fig.1 The receiver operating characteristic curve of serum Hcy for predictive efficacy of cognitive impairment in hemodialysis patients圖1 Hcy對HD患者認知功能損傷預測效能的受試者工作曲線

Murray 等［8］通過對美國338例HD 患者進行認知功能評估表明，不同程度的認知功能損傷比例高達85.3%，年齡、教育程度、高血壓、糖尿病均為認知功能損傷的獨立影響因素。本研究中HD患者認知功能損傷患病率65.4%，略低于上述研究，其原因可能有如下幾個方面。首先，本研究中HD 患者原發病為糖尿病腎病者比例低于上述研究（37.4%vs.58.5%），由于糖尿病患者外周血管病變發生率顯著高于非糖尿病患者，故其認知功能損傷的發生率也顯著升高；其次，本研究患者平均年齡低于上述研究［（60.9±11.6）歲vs.（79.1±12.9）歲］，由于年齡已被證實與認知功能損傷顯著相關，因此本研究中患者暴露于認知功能損傷危險因素的時間也存在一定差異。上述差異尚有待后續大樣本研究結果給予深入評價。

此外，本研究重點關注了血清Hcy 升高與認知功能損傷的相關性。既往研究顯示，血清Hcy 升高與腦血管疾病相關影響因素（年齡、體質量指數、腹圍、血壓、血糖、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇）均顯著相關［9-11］；HD 患者血清Hcy 水平升高可能與其營養不良，尤其與蛋氨酸-同型半胱氨酸循環中重要輔酶如葉酸、維生素B6 和維生素B12 的缺乏有關［12-13］。本研究logistic 回歸分析結果也提示血清Hcy 升高是HD 患者認知損傷發生的危險因素。關于Hcy與認知功能損傷相關聯的具體機制尚不完全清楚，有研究報道其可能機制為，Hcy作為興奮性神經毒性物質，其在顱內蓄積可顯著增加神經元對神經毒性和氧化損傷的易感性，加重神經元損傷，進而引起認知功能損傷［14］。

Tab.2 Multi-Logistic regression results of risk factors for cognitive impairment in HD patients表2 HD患者認知功能損傷危險因素的多元logistic回歸分析

由于血清Hcy在動脈粥樣硬化相關的疾病中具有較好的預測效能［15］，本研究中還采用了ROC曲線評估了血清Hcy 對HD 患者發生認知功能損傷的預測效能。血清Hcy的ROC曲線下面積為0.711，表明Hcy 可以作為預測HD 患者認知功能損傷發生的一種指標。判定HD 患者發生認知功能損傷的血清Hcy 臨界值為20.65μmol/L，患者血清Hcy 大于該值時，其認知功能損傷的發生風險相對增加。該結果為篩查HD 患者認知功能損傷提供了一種簡便、可靠的方法。但是，由于結果出自單中心HD患者，可能存在一定的選擇偏倚，未來更具代表性的臨床研究有望彌補這一問題。

綜上所述，本研究通過對老年HD患者血清Hcy與其認知功能損傷的關系進行了橫斷面分析，結果表明，老年HD 患者中不同程度的認知功能損傷的發生率較高；女性、高齡、長透析時間、貧血及高血清Hcy水平是HD患者認知功能損傷發生的危險因素，血清Hcy水平升高可以預測此類患者腦認知功能損傷的發生。