補骨強筋方治療圍絕經期骨質疏松癥的療效及對性激素、炎癥因子的影響

陳禮梅 林曉潔 徐嘉輝 胡紅艷 楊楚薇

【摘要】 目的：研究補骨強筋方聯合阿侖膦酸鈉治療圍絕經期骨質疏松癥的療效及對性激素、炎癥因子的影響。方法：選取本院圍絕經期骨質疏松癥患者86例，采用隨機數字表法將其分為觀察組和對照組，各43例。對照組口服阿侖膦酸鈉片，觀察組在對照組基礎上口服中藥補骨強筋方，均連續治療2個月。比較兩組臨床療效，治療前后的骨密度（BMD）、骨代謝指標（BGP、OPG、CTX-1、CT）、性激素（FSH、E2、LH）、炎癥因子（IL-6、IL-10、TNF-α）水平。結果：觀察組總有效率為90.7%，明顯高于對照組的67.4%（P<0.05）;治療后，觀察組腰椎及股骨頸BMD水平均明顯高于治療前及對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）;治療后，觀察組BGP、CTX-1水平均明顯低于治療前及對照組，OPG、CT水平均明顯高于治療前及對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）;治療后，觀察組FSH、LH水平均明顯低于治療前及對照組，E2水平均明顯高于治療前及對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）;治療后，觀察組IL-6、IL-10、TNF-α水平均明顯低于治療前及對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。結論：補骨強筋方聯合阿侖膦酸鈉治療女性圍絕經期骨質疏松癥能提高患者骨密度、降低骨轉換，明顯提高臨床療效，而且能減輕體內炎癥反應，調節性激素水平。

【關鍵詞】 補骨強筋方 圍絕經期 骨質疏松癥 性激素 炎癥因子

[Abstract] Objective： To study the effect of Buguqiangjin Recipe combined with Alendronate on peri-menopausal osteoporosis and its effects on sex hormones and inflammatory factors. Method： A total of 86 patients with peri-menopausal osteoporosis in our hospital were selected， according to the random number table method， they were divided into observation group and control group， 43 cases in each group. The control group oral Alendronate Sodium Tablets， the observation group took Buguqiangjin Recipe on the basis of the control group， all of which were treated for 2 months. The clinical effects， bone mineral density （BMD）， bone metabolism index （BGP， OPG， CTX-1，?CT）， sex hormone （FSH， E2， LH）， inflammatory factor （IL-6， IL-10， TNF-α） levels before and after treatment of the two groups were compared. Result： The total effective rate of the observation group was 90.7%， which was significantly higher than 67.4% of the control group （P<0.05）. After treatment， BMD level of lumbar spine and femoral neck in the observation group were significantly higher than those before treatment and in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of BGP and CTX-1 in the observation group were significantly lower than those before treatment and in the control group， and the levels of OPG and CT were significantly higher than those before treatment and in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of FSH and LH in the observation group were significantly lower than those before treatment and in the control group， and the levels of E2 were significantly higher than those before treatment and in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of IL-6， IL-10 and TNF-α in the observation group were significantly lower than those before treatment and in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Buguqiangjin Recipe combined with Alendronate in the treatment of female peri-menopausal osteoporosis can improve the bone density， reduce the bone turnover， significantly improve the clinical effect， and reduce the inflammatory response， regulate the level of sex hormones.

[Key words] Buguqiangjin Recipe Peri-menopausal Osteoporosis Sex hormones Inflammatory factors

First-authors address： Guangdong No.2 Hospital of Traditional Chinese Medicine， Guangzhou 510009， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.36.011

圍絕經期是女性生理心理變化的重要和關鍵時期，由于雌激素水平的逐步降低等原因，容易引起骨質流失，骨量減少，進而出現骨質疏松。研究表明，約25%以上女性在圍絕經期出現骨質疏松癥[1]。本病如果在女性圍絕經期剛起病時進行早期有效干預，可以明顯降低患者絕經后骨折發生率，減輕患者疼痛等癥狀，減少后續相關不良事件的發生，提高中老年女性生活質量[2]。目前西醫原發性骨質疏松癥的藥物治療主要包括對癥止痛、補充鈣劑、二磷酸鹽類、雌激素、降鈣素等抑制骨吸收等制劑，但治療效果普遍不理想，而且副作用較大。越來越多研究表明，中醫藥在防治骨質疏松癥方面具有明顯優勢[3-4]。補骨強筋方為臨床經驗方，具有補肝腎、強筋骨的功效，結合中醫理論以及圍絕經期女性生理病理特點，臨床上與阿侖膦酸鈉聯用治療圍絕經期骨質疏松癥的療效顯著，不僅能改善患者骨質代謝，還對性激素及炎癥因子均有一定的調節作用。因此本研究旨在探討補骨強筋方聯合阿侖膦酸鈉治療圍絕經期骨質疏松癥的療效及對性激素、炎癥因子的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年4月-2019年4月本院婦科、骨科收治的圍絕經期骨質疏松癥患者86例為研究對象。（1）診斷標準。①圍絕經期綜合征診斷參照《婦產科學（第七版）》相關內容制定：年齡40～59歲，月經失調，伴烘熱、異常汗出、煩躁、失眠、記憶力減退等癥狀;促卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）、促黃體生成素（luteinizing hormone，LH）水平增高，FSH>10 IU/L，FSH/LH>1，雌二醇（estradiol，E2）降低且低于24 pg/mL，并排除生殖系統其他器質性病變[5]。

②骨質疏松癥診斷參照《原發性骨質疏松癥診療指南（2017）》制定：骨密度（bone mineral density，BMD）測量T值≤-2.5;或-2.5

1.2 治療方法 對照組口服阿侖膦酸鈉片（商品名：福善美，生產廠家：Merck Sharp & Dohme Italia SPA，批準文號：國藥準字J20130085;規格：70 mg）70 mg/次，每周1次，晨起空腹服用。觀察組在對照組基礎上口服中藥補骨強筋方（中藥配方顆粒，廣東一方制藥有限公司生產），具體藥物（相當于中藥生藥）：熟地20 g、山茱萸15 g、知母10 g、黃柏9 g、龜板15 g、當歸10 g、白芍10 g、杜仲10 g、骨碎補10 g、補骨脂10 g、桑寄生10 g、牛膝15 g;若陰虛潮熱盜汗明顯者可酌加女貞子10 g、桑葚10 g;若怯寒怕冷，尿頻而清者酌情減去黃柏、知母寒涼之品，加肉桂5 g、附子5 g。用法：以上諸藥，以溫水約200 mL溶解，溫服，每日1劑，分早晚2次服用。兩組均連續治療2個月。

1.3 觀察指標及判定標準 （1）臨床療效，顯效：股骨頸及腰椎BMD明顯上升，相關癥狀、體征明顯改善，疼痛消失;有效：BMD有所上升，疼痛明顯減輕;無效：BMD無改善甚或降低，疼痛無緩解甚或加重[7]。總有效=有效+顯效。（2）股骨頸及腰椎BMD測定：分別于治療前后使用本科室美國通用公司雙能X射線骨密度儀測量兩組股骨頸及腰椎1～4（L1～4）的BMD[8]。（3）骨代謝相關指標：分別于治療前后抽取患者空腹靜脈血，采用酶聯免疫吸附法檢測兩組血清骨鈣素（osteocalcin，BGP）、骨保護素（osteoprotegerin，OPG）、Ⅰ型膠原交聯C-末端肽（Type Ⅰ collagen cross-linking C-terminal peptide，CTX-1）、降鈣素（calcitonin，CT）水平[9-10]。（4）炎癥因子：分別取兩組治療前后靜脈血，采用酶聯免疫吸附法檢測兩組血清白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白細胞介素-10（interleukin-10，IL-10）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平。（5）性激素：兩組患者均于治療前及治療后，空腹，8～10點抽取靜脈血，采用化學發光法測定FSH、E2、LH水平。

1.4 統計學處理 使用SPSS 22.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內比較采用配對t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較 觀察組年齡41～58歲，平均（52.73±4.21）歲;骨質疏松病程0.5～4.2年，平均（2.58±0.67）年。對照組年齡43～59歲，平均（51.86±4.62）歲;骨質疏松病程0.4～5.3年，平均（2.34±0.53）年。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較 治療后，觀察組總有效率為90.7%，明顯高于對照組的67.4%，差異有統計學意義（字2=7.03，P=0.01），見表1。

2.3 兩組治療前后BMD比較 治療前，兩組腰椎及股骨頸BMD水平均較低，組間比較差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，觀察組腰椎及股骨頸BMD水平均明顯高于治療前及對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），但對照組治療前后腰椎及股骨頸BMD水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表2。

2.4 兩組治療前后BGP、OPG、CTX-1、CT比較 治療前，兩組BGP、CTX-1水平均較高，OPG、CT水平均較低，組間比較差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組BGP、CTX-1水平均明顯低于治療前，OPG、CT水平均明顯高于治療前，且觀察組上述指標改善程度均優于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組治療前后FSH、LH、E2比較 治療前，兩組FSH、LH水平均較高，E2水平均較低，組間比較差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，觀察組FSH、LH水平均明顯低于治療前及對照組，E2水平均明顯高于治療前及對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），但對照組治療前后FSH、LH、E2水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表4。

2.6 兩組治療前后IL-6、IL-10、TNF-α比較 治療前，兩組炎癥因子IL-6、IL-10、TNF-α水平均較高，組間比較差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組IL-6、IL-10、TNF-α水平均明顯低于治療前，且觀察組均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表5。

3 討論

原發性骨質疏松癥是成骨和破骨之間平衡失調，導致成骨能力下降、骨吸收增加、破骨細胞數量增多，以骨小梁數量減少，骨組織顯微結構退化為主要病理特征的一種中老年人常見疾病，尤其是女性絕經后高發[11-12]。因此，治療上以提高成骨細胞功能和降低破骨細胞功能，抑制骨吸收為主要兩個方面。阿侖膦酸鈉能抑制破骨細胞活性，并通過成骨細胞間接起抑制骨吸收作用，是臨床上治療原發性骨質疏松癥的首選藥物和常用藥[13]。因此本課題以阿侖膦酸鈉為對照研究。

圍絕經期骨質疏松癥根據腰背疼痛、身高降低、駝背等不同臨床表現，可歸屬于中醫“腰痛”“痹癥”“骨痿”等范疇。腎藏精而主骨生髓，生理狀態下腎精充盈，髓化有源，骨得其養而強健。女性經、帶、胎、產等生理活動均可導致腎精受損，至圍絕經期，天癸將盡，腎精虧虛，不能正常化髓生骨，骨枯髓減，筋脈失于濡養，則可以出現腰膝疼痛，骨質脆弱，嚴重者直接出現骨折。因此，治療上應著重補腎精之虧虛，同時強健筋骨。補骨強筋方取“知柏地黃丸”之方義，再加入大隊補肝腎、強筋骨之藥，組方符合本病病機，治療圍絕經期女性骨質疏松癥收效良多。方中熟地、山茱萸、龜板補肝腎，填精生髓，針對本病之根本，知母、黃柏針對圍絕經期女性燥熱而設，能降虛火，除燥熱;杜仲、骨碎補、補骨脂、桑寄生、牛膝起到補肝腎，補骨強筋作用;黃芪補氣，與熟地聯用是治療骨質疏松的常用藥對。現代藥理研究表明，黃芪配伍熟地黃能促進去卵巢骨質疏松大鼠骨形成、抑制骨吸收，對骨質疏松具有較好的治療作用[14]。當歸、白芍補血養陰，調理氣血，針對圍絕經期女性血海空虛而設，還有一定制約黃芪之燥的作用。現代藥理研究表明，山茱萸中的山茱萸總甙成分可以調節成骨細胞和破骨細胞功能，提高骨密度，可以有效治療卵巢切除術后SD大鼠骨質疏松狀況[15]。龜板聯合阿侖膦酸鈉通過調節Runx2、CTSK蛋白表達，而對激素性骨質疏松大鼠腰椎具有協同作用[16]。而系統評價表明，骨碎補中的骨碎補總黃酮具有改善骨質疏松癥患者骨代謝指標和提高骨密度水平的作用[17]。牛膝總皂苷可以使骨質疏松大鼠體內血鈣、堿性磷酸酶等水平升高，改善大鼠骨代謝[18]。補骨強筋方的組方科學嚴謹，不僅遵照中醫基礎理論，而且現代藥理研究亦證實其組方藥物的有效性。本研究將補骨強筋方與阿侖膦酸鈉聯用治療圍絕經期骨質疏松癥，結果顯示，治療后，觀察組總有效率為90.7%，明顯高于對照組的67.4%（P<0.05）;觀察組腰椎及股骨頸BMD水平均明顯高于治療前及對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）;觀察組BGP、CTX-1水平均明顯低于治療前及對照組，OPG、CT水平均明顯高于治療前及對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。上述說明補骨強筋方聯合阿侖膦酸鈉治療女性圍絕經期骨質疏松癥能提高患者骨密度、降低骨轉換，明顯提高臨床療效，進而有利于降低骨折風險。

雌激素是一種對骨骼有保護作用的甾體類固醇性激素，是骨質代謝的重要調節激素[19]。研究表明，雌激素不僅能抑制破骨細胞分化生成，還能促進破骨細胞的凋亡，還能促進OPG的生成。圍絕經期女性，卵巢功能逐步降低，導致雌激素合成分泌減少，反饋性刺激下丘腦-垂體軸分泌更多的FSH和LH。再者，體內過高的FSH水平可以通過多條信號通路，抑制成骨細胞合成和發揮作用，促進破骨細胞的合成，參與卵巢功能降低導致的骨量丟失[20]。因此，圍絕經期女性改善性腺功能，提高雌激素水平，降低FSH、LH水平，對于防治骨質疏松癥具有重要的意義。本研究結果顯示，治療后，觀察組FSH、LH水平均明顯低于治療前及對照組，E2水平均明顯高于治療前及對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。結果說明補骨強筋方具有一定的調節性激素水平的功能，有利于防治骨質疏松癥。

研究表明，骨質疏松癥患者體內炎癥因子水平顯著上升，可以加快破骨細胞生成，并增強其活性，導致骨質降解加快，促使本病病情快速進展[21]。TNF-α是一種強效的促進骨吸收的炎癥因子，不僅能夠間接激活破骨細胞，并促進其功能的發揮，還可以抑制破骨細胞的代謝和凋亡，從而加速骨質破壞[22]。IL-6、IL-10亦能夠有效促進破骨細胞的形成，直接加強骨質的破壞和吸收。本研究顯示，治療后，觀察組IL-6、IL-10、TNF-α水平均明顯低于治療前及對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。說明補骨強筋方能在一定程度上抑制圍絕經期骨質疏松患者體內炎癥因子的釋放，減少破骨細胞的合成，抑制其作用，對骨質疏松的治療具有重要的意義。

綜上所述，補骨強筋方聯合阿侖膦酸鈉治療女性圍絕經期骨質疏松癥能提高患者骨密度、降低骨轉換，明顯提高臨床療效，而且能減輕體內炎癥反應，調節性激素水平。但本研究樣本量偏少，研究時間較短，后續需要進一步更大規模和更深入的研究以及動物實驗進行通路探究，更深入地發掘補骨強筋方治療女性圍絕經期骨質疏松癥的機制，為其臨床應用提供更多更科學的依據。

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（收稿日期：2019-09-09） （本文編輯：董悅）