利巴韋林聯合西咪替丁對手足口病患兒Th1/Th2細胞因子的影響

陳賽琴

【摘要】 目的：探討利巴韋林聯合西咪替丁對手足口病（hand-foot-mouth disease，HFMD）患兒Th1/Th2細胞因子的影響。方法：選取2017年9月-2018年11月本院收治的手足口病患兒112例，隨機分為對照組和觀察組，各56例。對照組應用利巴韋林治療，研究組應用利巴韋林聯合西咪替丁治療。觀察比較兩組的臨床療效、患兒治療后的平均退熱時間、平均皮疹及口腔潰瘍皰疹消退時間、平均住院時長，以及治療前后的相關Th1/Th2細胞因子[γ-干擾素（IFN-γ）、白介素-2（IL-2）、白介素-6（IL-6）、白介素-10（IL-10）]水平變化情況。結果：研究組治療總有效率為96.4%，顯著高于對照組的82.1%，差異有統計學意義（P<0.05）。研究組平均退熱時間、平均皮疹及口腔潰瘍皰疹消退時間、平均住院時長均短于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。治療前，兩組的IFN-γ、IL-2、IL-6及IL-10水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組的IFN-γ、IL-2、IL-6及IL-10水平均顯著降低，且研究組的IFN-γ、IL-2、IL-6及IL-10水平均顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。結論：利巴韋林聯合西咪替丁治療手足口病患兒，可顯著提高患兒的臨床療效，縮短患兒的恢復時間及住院時長，同時還能有效降低患兒體內的Th1/Th2相關細胞因子水平。

【關鍵詞】 手足口病 利巴韋林 西咪替丁 Th1/Th2細胞因子

Ribavirin Combined with Cimetidine on Th1/Th2 Cytokines in Children with Hand-foot-mouth Disease/CHEN Saiqin. //Medical Innovation of China， 2019， 16（29）： 0-039

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Ribavirin combined with Cimetidine on Th1/Th2 cytokines in children with hand-foot-mouth disease. Method： A total of 112 children with hand-foot-mouth disease admitted to our hospital from September 2017 to November 2018 were selected， they were randomly divided into the control group and the observation group， 56 cases in each group. The control group was treated with Ribavirin， while the study group was treated with Ribavirin combined with Cimitidine. The clinical efficacy， the average time of fever abatement after treatment， the average time of rash and oral ulcer herpes subsidence， the average length of hospitalization， the related Th1/Th2 cytokines [interferon-γ （IFN-γ）， interleukin-2 （IL-2）， interleukin-6 （IL-6） and interleukin-10 （IL-10） levels]before and after treatment were observed and compared between the two groups. Result： The total effective rate of treatment in the study group was 96.4%， which was significantly lower than 82.1% in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. The average time of fever abatement， the average time of rash and oral ulcer herpes abatement and the average length of hospitalization in the study group were shorter than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in the levels of IFN-γ， IL-2， IL-6 and IL-10 between the two groups， the differences were not statistically significant （P>0.05）; after treatment， the levels of IFN-γ， IL-2， IL-6 and IL-10 in the two groups were significantly reduced， and the levels of IFN-γ， IL-2， IL-6 and IL-10 in the study group were significantly lower than those in the control group， with statistically significant differences （P<0.05）. Conclusion： Ribavirin combined with Cimitidine for the treatment of HFMD in children can significantly improve the clinical efficacy， shorten the recovery time and length of hospitalization， and effectively reduce the levels of Th1/Th2-related cytokines in children.

[Key words] Hand-foot-mouth disease Ribavirin Cimetidine Th1/Th2 cytokines

First-authors address： Lufeng Peoples Hospital， Lufeng 516511， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.29.009

手足口病是一種由許多腸道病毒所導致的常見兒童傳染病，近幾年來，在全世界范圍內的手足口病發病率均呈現出不斷升高的趨勢[1]。手足口病在臨床中好發于嬰幼兒群體當中，絕大部分患兒在發病后的臨床癥狀及體征都十分輕微，主要表現為：發熱、手部、足部及口腔等身體部位的皮膚上出現紅色皰疹或皮疹;極少數的患兒會出現累及重要機體器官的重癥手足口病。手足口病患兒一旦發病，病情發展得十分迅速且擁有極強的傳染性，十分容易引起流行或爆發;且因為手部、足部及口腔存在的皰疹或皮疹，導致患兒的正常生活及飲食均受到影響[2]。目前臨床中治療手足口病患兒時并沒有什么特效的方法，主要還是對癥支持。而治療手足口病患兒時最常用的一種抗病毒藥物就是利巴韋林;西咪替丁屬于一種組胺H2受體的拮抗類藥物。近年來，隨著臨床研究的深入，發現機體內具有抑制性作用的T淋巴細胞當中擁有組胺H2受體且在抑制性T淋巴細胞的功能當中有所參與[3]。西咪替丁通過對組胺H2受體產生阻斷作用來促使機體內的T淋巴細胞發生活化及增殖，使得機體內的自然殺傷細胞進一步活化。本次研究選取2017年9月-2018年11月本院收治的手足口病患兒112例，分別使用利巴韋林單藥及利巴韋林+西咪替丁，觀察其療效的同時，分析其對患兒Th1/Th2細胞因子水平變化的影響作用，現將研究結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年9月-2018年11月本院收治的手足口病患兒112例，所有患兒均出現不同程度的發熱現象，且全部伴隨手部、足部末端皮膚出現皮疹及皰疹，患兒口腔內有潰瘍或者皰疹。納入標準：（1）所有患兒均經實驗室指標及臨床癥狀檢查，符合臨床中對手足口病的診斷。（2）年齡0.6～6歲。（3）均未累及重要臟器，為輕癥手足口病。排除標準：（1）不愿配合研究者。（2）合并血液系統疾病者。患兒家屬均知情，且簽署同意知情書，且研究獲取倫理委員會審批。

1.2 方法

1.2.1 對照組 應用利巴韋林（生產廠家：國藥集團容生制藥有限公司，批準文號：國藥準字H19999085），10 mg/（kg·d），分2次給予患兒靜脈滴注，5 d為一療程。

1.2.2 研究組 利巴韋林聯合西咪替?。ㄉa廠家：廣東南國藥業有限公司，批準文號：國藥準字H44024630）。利巴韋林用法用量與對照組完全一致。西咪替丁用量用法：10～15 mg/（kg·d），將適合劑量的西咪替丁與100～200 mL 5%葡萄糖注射液（生產廠家：四川科倫藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20113500）相混合，充分稀釋后，給予患兒靜脈滴注，5 d為一療程[4]。

1.3 觀察指標 （1）觀察比較兩組的臨床療效。依據患兒治療后臨床癥狀改善情況進行療效評估，顯效：經治療后，患兒在2 d內體溫恢復正常，手部及足部的皮疹均較治療前消退明顯，且患兒口腔內的皰疹潰瘍也較治療前明顯消退;患兒精神狀態十分好，正常進食活動。有效：經治療后，患兒在3 d內體溫恢復正常，手部及足部的皮疹均較治療前發生消退，且患兒口腔內的皰疹潰瘍也較治療前發生消退;患兒精神佳，正常進食活動。無效：經治療后，患兒在4 d后體溫依然未能恢復正常;且手部及足部的皮疹、口腔內的皰疹潰瘍未發生消退;患兒精神、食欲差[5]?？傆行?（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。（2）觀察比較兩組患兒治療后的平均退熱時間、平均皮疹及口腔潰瘍皰疹消退時間、平均住院時長。（3）觀察比較兩組治療前后的相關Th1/Th2細胞因子：γ-干擾素（IFN-γ）、白介素-2（IL-2）、白介素-6（IL-6）、白介素-10（IL-10）水平變化情況。在治療前及出院前1 d，采集兩組患兒的12 h空腹靜脈樣本血液約3 mL，常規離心（參數設置：2 500 r/min，15 min）后取上清液，使用全自動酶標分析儀（型號：ELISA1100，煙臺艾德康生產）;酶聯免疫試劑盒購自云克隆科技股份有限公司（武漢），由專業人員按照試劑盒內的說明書要求進行檢測操作[6]。

1.4 統計學處理 采用SPSS 20.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內比較采用配對t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 對照組56例，男35例，女21例，年齡6個月～6歲，平均（3.5±1.6）歲，平均病程（3.6±1.2）d;研究組56例，男33例，女23例，年齡5個月～6歲，平均（3.4±1.7）歲，平均病程（3.4±1.6）d。兩組患兒的性別、年齡、病程等一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組的臨床療效比較 研究組治療總有效率為96.4%，顯著高于對照組的82.1%，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.3 兩組患兒治療后的平均退熱時間、平均皮疹及口腔潰瘍皰疹消退時間、平均住院時長比較 治療后，研究組平均退熱時間、平均皮疹及口腔潰瘍皰疹消退時間、平均住院時長均短于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.4 兩組治療前后的相關Th1/Th2細胞因子水平變化情況比較 治療前，兩組的IFN-γ、IL-2、IL-6及IL-10水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組的Th1/Th2相關細胞因子均顯著降低，且研究組的IFN-γ、IL-2、IL-6及IL-10水平均顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表3。

3 討論

手足口病是臨床中最常見的丙類傳染性疾病，導致患兒發病的原因主要為腸道病毒，一年四季均可發生，其中，高發期為每年的5-7月[7]。手足口病好發于<5歲的嬰幼兒群體，患兒的臨床表現主要為發熱，且患兒的手部、足部、臀部及口腔等機體許多部位均出現皮疹或潰瘍，個別病癥較重的患兒會引發出現致命性的并發癥，比如：肺水腫、心肌炎及腦膜腦炎等[8]。未出現合并癥的手足口病患兒的預后一般良好，在對癥治療后的7～10 d就可以痊愈。導致患兒發生手足口病的腸道病毒主要為柯薩奇病毒A16型（COXA16），其次為COXA9、COXA10等;同時?？桑‥CHO 271）病毒也能夠引發手足口病[9]。腸道病毒群在RNA病毒類當中屬于小RNA病毒科，其主要在宿主的細胞內部寄生，通過宿主的細胞來提供病毒生存所必需的生物合成場所、能量及營養物質。進行抗病毒感染治療的途徑有許多，比如對機體內的病毒進行直接殺滅或抑制、對病毒的吸附進行干擾、抑制病毒進一步穿入機體細胞、對病毒生物的合成及釋放進行抑制或者進一步增強宿主機體的抗病毒能力等[10]。

利巴韋林是臨床中較為常用的一種抗病毒藥物，屬于合成的核苷類藥物。其特點為抗病毒譜廣，針對多種類型的RNA及DNA病毒都具有較好的抑制效果[11]。利巴韋林在進入到機體后，在細胞當中通過腺苷激酶的磷酸化作用，進一步形成病毒唑單磷酸，能夠對肌苷單磷酸脫氫酶的活性產生影響，進而對鳥苷酸的合成產生影響作用，最終阻斷RNA及DNA病毒的復制[12];同時，病毒唑三磷酸還能夠對病毒DNA聚合酶的活性產生抑制作用，并能直接對RNA抑制蛋白質的合成起到抑制作用，最終達到抗病毒的效果[13]。

西咪替丁屬于一種H2受體阻滯劑類藥物，其主要作用為調節機體免疫，作用機制為：對抑制性T淋巴細胞表面內的H2受體產生阻滯作用，進而降低機體內抑制性T細胞的活性，提高機體的體液免疫及細胞免疫能力，最終達到抗病毒的作用[14]。與此同時，西咪替丁還能夠緩解因組胺而導致的機體毛細血管水腫及通透性增加，進而降低機體內的過敏反應及炎癥反應，促使黏膜潰瘍表面加速愈合[15]。本研究結果提示，在使用利巴韋林進行抗病毒的基礎上，聯合應用西咪替丁，研究組平均退熱時間、平均皮疹及口腔潰瘍皰疹消退時間、平均住院時長均短于對照組（P<0.05），結果充分說明，聯合應用西咪替丁的療效要顯著優于單用利巴韋林。

有研究指出，手足口病患兒的發病不僅僅跟腸道病毒的毒性力之間存在直接關系，同時還跟機體內的免疫功能紊亂而導致的相關細胞因子濃度水平異常之間有關;特別是機體內抗炎因子與促炎性因子之間比例失衡密切相關[16]。在機體感染腸道病毒后，體內的T淋巴細胞會發揮其免疫調節功能，同時在手足口病的整個發生及發展過程中都有所參與[17]。機體內的輔助性T淋巴細胞主要包括兩種亞群：Th1及Th2。Th1型亞群主要包括：IFN-γ、TNF-α及IL-2;Th2型亞群主要包括：IL-4、IL-6及IL-10，兩種亞群相互共同對機體內的體液免疫及細胞免疫間的平衡產生調節作用[18]。本研究中，手足口病患兒治療前體內IFN-γ、IL-2、IL-6及IL-10水平均顯著升高，提示患兒體內出現免疫紊亂及細胞因子失衡的現象。其原因為腸道病毒入侵患兒機體后，會引發機體出現炎癥反應，產生并分泌大量的炎癥因子[19];與此同時，機體會代償性的分泌更多的抗炎因子以維持動態平衡，因此會出現抗炎因子及促炎因子都顯著升高的現象[20]。本研究結果提示，治療后研究組相關因子水平均顯著低于對照組（P<0.05）;結果充分證實，使用利巴韋林聯合西咪替丁，可有效降低患兒體內的Th1/Th2細胞因子水平，促使患兒可以更快康復。

綜上所述，利巴韋林聯合西咪替丁治療手足口病患兒，可顯著提高患兒的臨床療效，縮短患兒的恢復時間及住院時長，同時還能有效降低患兒體內的Th1/Th2相關細胞因子水平。

參考文獻

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