急性非靜脈曲張性上消化道出血研究進展

肖山秀(綜述)，(審校)

(南昌大學第一附屬醫院消化內科，南昌 330006)

急性非靜脈曲張性上消化道出血(ANVUGIB)是指屈氏韌帶以上消化道非靜脈曲張性疾患引起的出血，包括胰管或膽管的出血和胃空腸吻合術后吻合口附近疾患引起的出血，主要臨床表現為嘔血和(或)黑便，伴或不伴頭暈、心悸、面色蒼白、心率增快、血壓降低等周圍循環障礙征象。ANVUGIB年發病率為(19.4～57.0)/10萬，發病后7 d內再出血率為13.9%，病死率為8.6%[1]。近年來，隨著各學科的快速發展，ANVUGIB的研究有了新的進展。本文就ANVUGIB病因、診斷、風險評估、治療、預防等方面的研究進展進行綜述。

1 病因

ANVUGIB多為上消化道病變所致，以消化性潰瘍、上消化道腫瘤、應激性潰瘍、急慢性上消化道黏膜炎癥最為常見，少數為膽胰疾患引起。近年來非甾體類消炎藥(NSAIDs)、阿司匹林或其他抗血小板聚集藥物也逐漸成為上消化道出血的重要病因。尚有部分上消化道出血的原因難以確定，稱不明原因消化道出血。即經常規內鏡(包括胃鏡與結腸鏡)檢查不能明確病因的持續或反復發作的出血，可分為隱性出血和顯性出血，前者表現為反復發作的缺鐵性貧血和糞便隱血試驗陽性，而后者則表現為嘔血和(或)黑便、血便等肉眼可見的出血[2]。我國上消化道出血最常見的病因包括消化性潰瘍、急性胃黏膜病變、上消化道惡性腫瘤和食管胃底靜脈曲張等[3]。隨著社會不斷發展，科技日益進步，ANVUGIB的病因構成也已發生改變[4]：以消化性潰瘍為主要病因的ANVUGIB的發病率在全球已呈下降趨勢，而其他病因與致病比例正逐步上升，反流性食管炎已成為ANVUGIB重要病因，隨著老年人口的增加，NSAIDs及抗凝類藥相關性急性胃黏膜病并變出血日漸增多。

2 診斷

ANVUGIB的診斷依據包括[5]：1)癥狀和體征。若患者出現嘔血和(或)黑便癥狀，伴或不伴頭暈、心悸、面色蒼白、心率增快、血壓降低等周圍循環衰竭征象時，急性上消化道出血診斷基本可成立。部分患者出血量較大、腸蠕動過快也可出現血便。少數患者僅有周圍循環衰竭征象，而無顯性出血，此類患者應避免漏診。2)內鏡檢查。無食管、胃底靜脈曲張，并在上消化道發現出血病灶，可確診ANVUGIB。3)應避免將下列情況誤診為ANVUGIB。某些口、鼻、咽部或呼吸道病變出血被吞入食管；服用某些藥物(如鐵劑、鉍劑等)和食物(如動物血等)可引起糞便發黑。對可疑患者可行胃液、嘔吐物或糞便隱血試驗檢查。

內鏡檢查對大多數上消化道出血均能明確診斷，對出血部位和病因診斷正確率達80%～90%，應盡早在出血后24 h內進行。對少數不明原因消化道出血需要依賴于膠囊內鏡和(或)雙氣囊小腸鏡，或放射性核素腹部掃描或選擇性血管造影。對以上檢查仍不能明確診斷者，則在出血時行急診剖腹探查術并術中內鏡檢查，以幫助尋找出血病灶，明確病變，進行手術治療。

3 風險評估

最廣泛驗證的預測復發性出血和死亡率的評分方法是Rockall危險評分系統(RS)、Glasgow-Blatchford危險評分系統(GBS)及AIMS65。GBS評分應用于預測所有上消化道出血患者的臨床結局。GBS是預測住院需求、干預需求(包括內鏡干預)及死亡率的最佳指標，GBS>7分是預測內鏡治療需求的最佳評分[6]；GBS是預測輸血需求的最佳指標，且在預測死亡率和內鏡干預方面與RS和AIMS65評分具有可比性[7-9]。AIMS65評分是預測住院病人死亡率、重癥監護病房(ICU)的住院時間和整體住院時間的最佳指標[9]。另外兩項研究[9-10]結果也認為AIMS65在預測死亡率和ICU入住需求方面方面優于GBS，但仍需要進行大型前瞻性研究，以確定AIMS65在分類ANVUGIB患者中的確切作用。有研究[11]還發現GBS是預測止血干預需求和輸血需求的最佳指標，該研究開發了一種評分系統(CANUKA)，其在預測30 d死亡率和再出血方面與GBS相似，但其能更準確地識別出不良結果的低風險患者。一項包含16項評估內鏡前風險評分(GBS,RS和AIMS65)的系統研究[12]表明GBS是預測復發性出血、干預需要和30 d病死率的最佳指標，GBS是預測哪些患者需要醫院介入、輸血、內鏡治療和手術的最佳評分。使用GBS來預測ANVUGIB患者的臨床干預需求時，0～1分的患者很少需要任何臨床干預，高分(如10～12分)的患者則很可能需要輸血和治療性內鏡檢查。

有研究[6,8,12-16]還指出，將GBS<1～3分的閾值作為患者不需要住院的指標。國際上消化道出血協會對上消化道出血(UGIB)管理中的GBS閾值進行了研究，他們的研究[17]發現將GBS的分界點設為<1分和<2分時識別出低風險患者的特異性水平高于將GBS的分界點設為0分時，GBS分界點設為<2分時，其預測不良結果的特異性最高，但錯過了3%的高危患者。因此，將GBS評分<1分作為門診管理的指導，這樣可以減少大部分不必要的住院，也不會遺漏高危患者。

4 治療

4.1 內鏡前治療

4.1.1 病情監測

注意觀察患者嘔血、黑便和便血的變化，定期復查血常規、肝腎功能等。密切觀察患者生命體征和循環狀況，對于危重大出血者，必要時進行中心靜脈壓、血清乳酸測定。老年患者常需心電、血氧飽和度和呼吸監護。

4.1.2 液體復蘇

在患者大出血、病情不穩定、處于高危狀態時，必須對患者先行復蘇。根據失血的多少在短時間內輸入足量液體，以糾正循環血量的不足。對高齡、伴心肺腎疾病患者，應防止輸液量過多，以免引起急性肺水腫。對于急性大量出血者，應盡可能施行中心靜脈壓監測以指導液體的輸入量。對于失血量較大時，可輸入膠體擴容劑，必要時可輸血，建議采取限制性輸血戰略，沒有明確規定輸血的血紅蛋白閾值應該是7 g·fL-1還是8 g·fL-1。輸血時應采用個體化策略。對于活動性心血管疾病患者，輸血的作用需要根據出血量和心血管狀況進行個體化評估。對于出現大量活動性出血并伴有血壓下降的患者，可以選擇更寬松的輸血策略。在積極補液的前提下，可以適當選用血管活性藥物(如多巴胺或去甲腎上腺素)以改善重要臟器的血液灌注。

4.1.3 抑酸藥物

質子泵抑制劑(PPI)治療可以降低出血病灶的Forrest分級、減少需要內鏡干預的比例。內鏡檢查前使用大劑量的PPI能降低需要內鏡治療的患者比例，縮短住院時間，符合成本效益原則。有些地區在無法進行24 h內的急診內鏡檢查時，應給予ANVUGIB患者PPI治療，能為這類患者在獲得肯定有效的止血治療措施前贏得時間。所有PPI均應大劑量(如埃索美拉唑80 mg負荷劑量+8 mg·h-1維持靜脈滴注)應用至內鏡檢查前，以保證這期間患者病情的穩定。

4.1.4 止血藥物

止血藥物對ANVUGIB的確切效果未能證實，不推薦維生素K1、生長抑素等止血藥物和H2受體拮抗劑(H2RA)作為ANVUGIB患者的一線應用。

4.2 內鏡治療

內鏡止血因起效迅速，療效確切，被眾多專家、學者推薦為為治療ANVUGIB患者的首選方案。ANVUGIB患者內鏡檢查的時機存在爭議。2011年亞太共識一致建議“高危患者在出血發生后24 h內行內鏡干預”，然而，24 h內的確切時間仍不清楚。系統回顧研究[18]表明內鏡檢查在12 h內并沒有改善臨床結果。回顧性隊列研究[19]發現接受緊急內鏡檢查的患者出現不良結果的風險增加了5倍以上(死亡、住院患者再出血、手術或放射干預或反復內鏡治療)，但該研究的亞組分析認為，內窺鏡檢查時間并不能作為預后較差的預測指標。血流動力學不穩定或美國麻醉學學會評分為3～5分的患者在入院后6～24 h內接受內鏡檢查，可降低住院死亡率[20]。在GBS>12分的高危UGIB患者中，內窺鏡檢查的時機是與全因住院死亡率相關的最重要因素，13 h內的內鏡檢查，提高了這些患者的生存率[21]。也有研究[22]認為緊急內鏡檢查在預防復發性出血、死亡率、輸血要求及住院時間等方面均無益處。因此，沒有必要為所有ANVUGIB患者提供緊急內鏡檢查，而應該有選擇性實施緊急內鏡檢查，如對血流動力學休克或不穩定的患者實施緊急內鏡檢查，可能對患者在初始復蘇和穩定后有益。

在內鏡止血前，對嚴重大出血或急性活動性出血患者必要時可使用紅霉素250 mg靜脈輸注，可顯著減少胃內積血量，改善內鏡視野，且不良事件無明顯增加[23-25]。ANVUGIB患者內鏡止血治療前采用紅霉素輸注能有效改善內鏡可視化質量[26]。

常用的內鏡止血方法包括藥物局部注射、熱凝止血和機械止血[5]。藥物注射可選用1：10 000腎上腺素鹽水、高滲鈉-腎上腺素溶液等，其優點是簡便易行，但對高危潰瘍的治療效果較差，且再出血率較高；熱凝止血包括高頻電凝、氬離子凝固術、熱探頭、微波等方法，止血效果可靠，但需要一定的設備與技術經驗，其出現穿孔等并發癥的風險較高；機械止血主要采用各種止血夾，是應用較廣泛的止血方法，尤其適用于活動性出血，但對某些部位的病灶難以操作。大量高質量臨床研究[27]表明，在注射治療的基礎上，聯合熱凝或機械止血可進一步提高止血效果。但我國臨床實際情況并不理想，全國流行病學調查研究[28]發現，我國高危潰瘍患者的比例較高，但我國高危潰瘍患者接受內鏡治療的比例卻明顯偏低，只有5%不到的Forrest Ⅱb級潰瘍患者接受內鏡下止血，且很多患者僅接受注射治療卻并未采取聯合治療。

4.2.1 消化性潰瘍出血的內鏡下治療

對所有消化性潰瘍出血的患者行Forrest分級，以區分低危者和高危者。Forrest分級為Ⅰa、Ⅰb和Ⅱa是持續出血或再出血高危病變，應行內鏡下止血治療，對Forrest分級Ⅰa、Ⅰb者建議聯合使用腎上腺素注射和另外一種內鏡下止血方法(接觸熱療法如雙極電凝法、熱探頭法，機械法或注射硬化劑法)；對Forrest分級Ⅱa者建議單用機械法、灼燒法、注射硬化劑法，或聯合腎上腺素注射治療，不建議腎上腺素注射作為內鏡下單一治療。對Forrest分級Ⅱb者可考慮內鏡下清除血凝塊，血凝塊清除后若確定底部有活動性出血(Forrest分級Ⅰa、Ⅰb)或無活動性出血的裸露血管(Forrest分級Ⅱa)應接受內鏡下止血治療。Forrest分級為Ⅱc或Ⅲ的患者再出血風險低，不需要內鏡下止血治療，可給予標準劑量的PPI治療，如口服PPI，每日1次。

4.2.2 非消化性潰瘍導致的ANVUGIB的內鏡下治療

對非消化性潰瘍其他酸相關因素(如糜爛性食管炎、胃炎、十二指腸炎)所致的NVUGIH患者給予大劑量PPI治療，通常不需內鏡下止血治療。內鏡下黏膜切除術或內鏡下黏膜剝離術后延遲出血的內鏡治療與消化性潰瘍出血類似。Dieulafoy病患者內鏡下止血治療可使用熱凝固、機械法(鈦夾或套扎術)，或聯合治療(稀釋的腎上腺素注射聯合接觸熱凝固或機械法)。食管黏膜撕裂癥(Mallory-Weiss病變)以及上消化道血管擴張引起的出血均應接受內鏡下止血治療，但目前缺乏證據推薦哪種內鏡下止血方法。

對于采用常規止血方法難以控制出血的ANVUGIH患者，近年來有使用噴劑Hemospray或Over-The-Scope-Clip(OTSC)進行止血的臨床報道[29-30]，初步研究顯示其具有較高的止血率和較低的再出血率。Hemospray是一種止血劑，易于應用且為非接觸式，可以覆蓋大面積的黏膜，在歐洲和加拿大獲準用于ANVUGIB的內鏡下止血。臨床研究[31]已經證明Hemospray在消化性潰瘍出血方面是安全有效的，有研究[32]也表明當標準方法未能實現止血時，Hemospray TM作為一種挽救療法有明確的作用，并且可能作為不適合標準干預的彌漫性出血的第一線治療，但是不建議將Hemospray TM用作噴射出血的獨立療法。有研究[33]表明，OTSC優于標準治療，可顯著減少ANVUGIB中的再出血和再出血相關死亡率，可作為一線治療的選擇，以及作為高危患者標準止血技術的替代方案。2018年亞太工作小組亦提出使用噴劑Hemospray作為ANVUGIB的臨時替代治療是有效的，對于常規內鏡止血治療難以治愈的病灶，可以應用噴劑Hemospray或OTSC作為內鏡下補救治療。對于復發出血風險較高的ANVUGIB患者，預防性經導管動脈栓塞術(TAE)是一種可行，安全且有效的微創止血方法，可降低反復出血的風險[34]。

4.3 內鏡治療后管理

內鏡止血后建議口服大劑量PPI以預防復發性出血。我國前瞻性、多中心、隨機對照研究[35]發現，高危潰瘍患者在內鏡止血后，靜脈應用大劑量PPI(80 mg靜脈推注+8 mg·h-1持續輸注72 h)可降低再出血率。對內鏡止血治療后的高危患者，包括Forrest Ⅰa—Ⅱb級潰瘍、內鏡止血難度較大或醫師對內鏡止血效果不確定者、合并服用抗血小板藥或NSAIDS者，建議靜脈給予大劑量PPI 72 h，并可適當延長療程，然后改為標準劑量PPI靜滴，每日2次，3～5 d，此后再予口服標準劑量PPI，直到潰瘍完全愈合。大劑量PPI的定義為至少每天80 mg艾索美拉唑或其他PPI的相應劑量。對于低危潰瘍患者，可采用常規劑量PPI治療，每日2次。

不建議對ANVUGIH患者常規行第2次內鏡檢查，但是對一些再出血高危患者可考慮第2次內鏡檢查[36]。對初次內鏡止血成功者，若臨床有證據表明再次出血可重復內鏡檢查，必要時內鏡下止血治療。第2次內鏡下止血失敗者，應考慮TAE或手術治療。

對于胃內鏡黏膜下剝離術(ESD)后的患者，不建議進行常規的2次內鏡檢查。單中心隨機試驗[37]表明胃ESD后常規2次內鏡檢查和無2次內鏡檢查者復發性出血和輸血需求沒有差異。前瞻性隨機試驗[38-39]，包括較大的(>35 mm)胃ESD后的人工潰瘍，在有和沒有2次內鏡檢查的患者中，結果也沒有差異。日本進行的大型多中心前瞻性隨機試驗[40]證明，常規的2次內鏡檢查不能預防復發性出血。薈萃分析[41]也證實胃ESD后接受和未接受2次鏡內鏡檢查的患者出血率沒有差異。因此，對于胃ESD后的患者不建議常規的2次檢查內鏡。

在接受抗血小板藥物治療的心臟血栓風險較高的患者中，這些藥物應在止血后盡早恢復，有研究[42]表明，對于高危心臟病患者，立即恢復服用阿司匹林至關重要，因為它不會增加致命出血的風險，但顯著提高了30 d的生存率。有研究[43]還表明當用PPI治療時，阿司匹林不會延緩消化性潰瘍的愈合。對接受低劑量阿司匹林作為心血管疾病一級預防并發生消化性潰瘍出血的患者，可在潰瘍愈合后恢復小劑量的阿司匹林，如果臨床需要可提前恢復。對接受低劑量阿司匹林用于心血管疾病二級預防的患者若出現消化性潰瘍出血，再出血低危患者(如Forrest Ⅱc或Ⅲ)內鏡后立即恢復阿司匹林，高危患者(如Forrest Ⅰa—Ⅱb)應在充分內鏡下止血治療后3 d(復發性出血的最高風險期之后)恢復阿司匹林。對接受雙抗血小板藥物治療的患者，若出現上消化道出血，應在內鏡止血后至少恢復一種抗血小板藥物，并盡早咨詢心血管專家確定恢復第二種抗血小板藥物的時機。對需要雙聯抗血小板治療且曾發生過ANVUGIH的患者同時PPI聯合治療。

對有高心臟血栓風險接受口服抗凝劑或華法林治療的患者，若發生潰瘍性出血，止血后應恢復口服抗凝劑或華法林，恢復華法林的時間應根據患者的情況進行評估。由于華法林與維生素K逆轉后再抗凝所需時間將延長，對于大多數患者來說，在出血事件后7～15 d恢復華法令是安全的，并且可以有效預防血栓栓塞并發癥。對于血栓栓塞風險高的患者，止血后應盡早恢復華法林。口服抗凝劑在停藥后1～2 d內效果會消失，因此，一旦出血得到控制，口服抗凝劑可以提前恢復(1～2 d內)。考慮到口服抗凝劑可在數小時內迅速起效，因此可能增加再出血的風險，因此對于血栓栓塞風險高且需要早期抗凝的患者，可以使用肝素或依諾肝素。

4.4 手術治療

診斷明確但藥物和內鏡治療無效者、已行血管造影明確診斷并行栓塞治療無效者、診斷不明確但無禁忌證者，可考慮手術結合術中內鏡止血治療。手術的意義在于控制內鏡與藥物治療失敗的出血，降低發生威脅生命的再出血的危險性，降低死亡率。

5 預防

對出血病因明確者，為提高療效、防止復發，應采取針對原發病的病因治療。包括對消化性潰瘍、胃黏膜病變、胃癌患者的積極治療，對高危住院患者可常規使用胃黏膜保護藥預防應激性潰瘍等。對消化性潰瘍引起的ANVUGIB患者急性期即檢測幽門螺桿菌，若陽性應予幽門螺桿菌根除治療及抗潰瘍治療，根除治療應在出血停止后盡早開始，根除治療結束后應注意隨訪評估根除的效果,應確保幽門螺桿菌在此類患者中被根除[41,44]。同時加強對服用非甾體類抗炎藥、口服抗凝藥、飲食不當、酗酒、情緒激動、勞累等出血誘因的干預。