曲美他嗪聯(lián)合美托洛爾治療高血壓性心臟病臨床研究

黃 浪 ，許光宇 ，羅衛(wèi)華 ，李海嶸

（1.海南省人民醫(yī)院，海南 海口 570311； 2.開封大學(xué)醫(yī)學(xué)部，河南 開封 475004； 3.廣東省深圳市龍華區(qū)婦幼保健院，廣東 深圳 518109）

曲美他嗪多用于輔助性治療眩暈、耳鳴和預(yù)防性治療心絞痛，對(duì)心肌重構(gòu)也有一定的改善作用[1]；美托洛爾能改善心肌重構(gòu)，具有保護(hù)心臟的作用[2]。本研究中觀察了兩藥聯(lián)合治療高血壓性心臟病(HHD)的療效及對(duì)心肌重構(gòu)和氧化應(yīng)激水平的影響。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)高血壓防治指南2010》診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；年齡不小于18歲；本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬對(duì)本研究知情并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：風(fēng)濕性心瓣膜病、肺源性心臟病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、甲狀腺功能亢進(jìn)性心臟病、擴(kuò)張型心肌病；自身免疫系統(tǒng)疾病；帕金森病；惡性腫瘤；妊娠期或哺乳期；嚴(yán)重心、肝、腎等疾病；精神類疾病。

病例選擇與分組：選取海南省人民醫(yī)院2015年至2017年收治的HHD患者89例，隨機(jī)分為對(duì)照組(44例)和治療組(45例)。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表 1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

兩組患者均給予常規(guī)基礎(chǔ)治療，給予他汀類藥物、抗血小板藥物、降壓藥物、降糖藥物等。對(duì)照組患者給予琥珀酸美托洛爾緩釋片（阿斯利康制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20100098，規(guī)格為每片47.5 mg）治療，口服，1片／次，1次／日；治療組患者在對(duì)照組患者治療基礎(chǔ)上給予鹽酸曲美他嗪片（施維雅＜天津＞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20055465，規(guī)格為每片 20 mg）口服，1片／次，3次／d。兩組患者均連續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：1)血壓。采用水銀血壓計(jì)測(cè)量患者治療前后靜坐15 min后右上臂SBP和DBP。2)心肌重構(gòu)相關(guān)指標(biāo)。治療前后采用Sonos 5500型彩色多普勒超聲診斷儀（美國(guó)Philips公司）進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查，設(shè)置頻率為2.5 MHz，使用S3探頭。測(cè)定指標(biāo)包括左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDd）、左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESd）和左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）。3)氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)。分別于治療前后采集患者空腹靜脈血5 mL，2 000 r／min離心15 min，取上清液，于2～8℃保存?zhèn)溆谩２捎秒p抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法，檢測(cè)患者血清氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)，包括超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、活性氧（ROS）和丙二醛（MDA）。試劑盒均購(gòu)自上海江萊生物科技有限公司，嚴(yán)格按說明書操作。

療效判定：顯效，收縮壓（SBP）降低≥20 mmHg(1 mmHg＝ 0.133 kPa)或舒張壓（DBP）恢復(fù)正常，紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)為Ⅰ～Ⅱ級(jí)；有效，SBP降低10～20 mmHg或舒張壓恢復(fù)正常，NYHA心功能分級(jí)為Ⅲ～Ⅳ級(jí)；無效，血壓和NYHA心功能分級(jí)均未降低，甚至有所升高[4]。總有效＝顯效＋有效。

不良反應(yīng)：觀察并記錄治療過程中惡心、嘔吐等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，行 χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以s表示，行t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2和表5。兩組患者治療過程中均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，對(duì)照組1例患者服藥3 d后有輕微惡心感，無嘔吐，且在3 d后癥狀自行消失。

3 討論

長(zhǎng)期高血壓會(huì)引起全身小動(dòng)脈痙攣、狹窄，增加周圍血管阻力，心肌在容量負(fù)荷或壓力過大時(shí)代償性地發(fā)生間質(zhì)纖維化和肥大，導(dǎo)致心肌重構(gòu)[5]。HHD心肌重構(gòu)與氧化應(yīng)激作用有密切聯(lián)系[6]。氧化應(yīng)激作用促進(jìn)了HHD的發(fā)生和發(fā)展，其可能的作用機(jī)制為消耗一氧化氮（NO），促進(jìn) O2-的生成，導(dǎo)致 O2-／NO 比例失調(diào)，從而損傷內(nèi)皮細(xì)胞功能；過氧化物導(dǎo)致NO等血管擴(kuò)張因子失活，從而產(chǎn)生促血管收縮的過氧化產(chǎn)物，提高內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，促進(jìn)炎性反應(yīng)的發(fā)生，改變內(nèi)皮細(xì)胞的氧化還原狀態(tài)，從而損傷血管內(nèi)皮；提高細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度來促進(jìn)血管收縮，損傷血管平滑肌[7]。曲美他嗪能促進(jìn)心肌細(xì)胞由脂肪代謝向葡萄糖代謝轉(zhuǎn)變，從而保證機(jī)體內(nèi)有充足的三磷酸腺苷（ATP），發(fā)揮保護(hù)心肌的作用[8]。美托洛爾能通過抑制交感神經(jīng)來減慢心率，減輕兒茶酚胺的心臟毒性[9]。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

表3 兩組患者血壓水平比較（s，mmHg）

表3 兩組患者血壓水平比較（s，mmHg）

注：與本組治療前比較， P ＜0.05。表 4、表 5 同。

組別SBP DBP對(duì)照組（n＝44）治療組（n＝45）t值P值治療前157.20 ±11.35 158.43 ±10.50 0.531 0.298治療后131.44 ± 8.63 132.21 ± 8.51 0.424 0.336治療前89.78 ± 5.47 88.93 ± 6.02 0.697 0.244治療后78.34 ±5.12 79.01 ±4.97 0.626 0.266

表4 兩組患者心肌重構(gòu)相關(guān)指標(biāo)比較（s）

表4 兩組患者心肌重構(gòu)相關(guān)指標(biāo)比較（s）

組別對(duì)照組（n＝44）治療組（n＝45）t值P值LVEDd（mm） LVESd（mm） LVMI（g ／m2）治療前53.87 ± 1.40 53.55 ± 1.56 1.018 0.156治療后51.42 ± 1.05 49.38 ± 0.84 10.133 0.000治療前43.36 ± 1.65 43.45 ± 1.71 0.253 0.401治療后41.02 ± 1.32 39.13 ± 1.14 7.234 0.000治療前132.83 ± 13.62 133.02 ± 12.85 0.068 0.473治療后127.71 ± 9.62 121.43 ± 7.35 3.465 0.000

表5 兩組患者氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)比較（s）

表5 兩組患者氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)比較（s）

組別對(duì)照組（n＝44）治療組（n＝45）t值P值SOD（U ／mL） GSH-Px（mg／L） ROS（U ／mL） MDA（nmol／L）治療前64.14 ± 11.17 64.59 ± 12.85 0.176 0.430治療后72.39 ± 14.83 91.72 ± 15.62 5.985 0.000治療前160.21 ±19.15 161.43 ±21.24 0.284 0.388治療后173.48 ± 25.87 196.69 ± 28.45 4.023 0.000治療前1 798.42 ± 25.16 1 802.33 ±27.54 0.699 0.243治療后1 618.15 ± 17.42 1 502.10 ±14.82 33.877 0.000治療前7.71 ± 1.13 7.68 ± 1.32 0.115 0.454治療后6.84 ± 1.05 5.21 ± 0.81 8.211 0.000

本研究結(jié)果顯示，治療組總有效率顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）；治療后，兩組患者 SBP和 DBP均明顯降低（P ＜0.05），但組間比較無明顯差異（P ＞0.05）。提示曲美他嗪聯(lián)合美托洛爾治療HHD時(shí)，能有效降低血壓，這可能是由于具有協(xié)同作用[10]。兩組患者治療后的LVEDd、LVESd，LVMI均明顯小于治療前，且治療組明顯小于對(duì)照組（P＜0.05）。提示聯(lián)合治療能改善HHD患者的心肌重構(gòu)。LVEDd和LVESd是評(píng)價(jià)左心室舒張和收縮功能的重要指標(biāo)，LVMI是評(píng)價(jià)左心室肥厚程度的重要指標(biāo)，能共同用于評(píng)價(jià)患者的心肌重構(gòu)水平[11]。據(jù)報(bào)道，曲美他嗪有助于改善心肌重構(gòu)，可能與保護(hù)心肌細(xì)胞膜、抗氧化應(yīng)激作用等有關(guān)[12]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后的SOD和GSH-Px水平均明顯升高，ROS和MDA水平均明顯降低，且治療組均明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。提示聯(lián)合治療能減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)。

SOD能清除體內(nèi)氧自由基，發(fā)揮保護(hù)和修復(fù)受損細(xì)胞的作用[13]。GSH-Px為過氧化物分解酶，能將有毒的過氧化物還原為無毒的羥基化合物，促進(jìn)過氧化氫的分解，從而保護(hù)細(xì)胞膜[14]。ROS為氧化標(biāo)記物，可介導(dǎo)細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡壞死[15]。MDA是膜脂質(zhì)氧化產(chǎn)物，有細(xì)胞毒性，能加劇細(xì)胞膜的損傷[16]。曲美他嗪可能對(duì)氧自由基和內(nèi)皮素的釋放有抑制作用，有助于改善心肌內(nèi)環(huán)境，從而發(fā)揮抗氧化應(yīng)激的作用[17]。

綜上所述，曲美他嗪聯(lián)合美托洛爾治療HHD，能有效降低血壓，改善心肌重構(gòu)，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，且安全性較高。