N2-IIIA期非小細胞肺癌的治療現(xiàn)狀及研究進展

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肺癌目前是全世界發(fā)病率最高的惡性腫瘤，也是全世界病死率最高的惡性腫瘤，非小細胞肺癌(nonsmallcelllungcancer,NSCLC)占全部肺癌總數的87.05%[1]，其中臨床上有30%-40%左右的患者在最初診斷時已處于局部晚期(N2-IIIA期)。治療上早期NSCLC患者以手術治療為首先，晚期NSCLC患者以靶向及放化療治療為主，而對局部晚期N2-IIIA期NSCLC患者的治療目前尚無統(tǒng)一的標準治療方案，原因在于局部晚期N2-IIIA期NSCLC是一組范圍廣泛的疾病，既包括術后病檢偶然發(fā)現(xiàn)的N2，也有術前CT就發(fā)現(xiàn)明顯腫大的單站或多站N2，也有多站融合成團的巨塊狀N2。美國胸科醫(yī)師學院曾按照N2的狀態(tài)將N2-IIIA期肺癌分成4類[2]，其中IIIA1期是指術后的病理檢查時偶然發(fā)現(xiàn)的N2轉移；IIIA2期是指術中發(fā)現(xiàn)的單站N2腫大，術后病理證實轉移的N2；IIIA3期是指術前(縱隔鏡、E-BUS或正電子發(fā)射計算機斷層顯像(positronemissiontomography-computedtomography,PET/CT)明確的單站或多站N2轉移；IIIA4期是指術前影像發(fā)現(xiàn)巨塊或固定的多站N2轉移。 故N2-IIIA期非小細胞肺癌子集多，目前無確切的治療指南，其治療方案很大程度上取決于就診醫(yī)生的專業(yè)知識，大多數預后良好的患者是采用綜合療法。但綜合治療中手術、放療和化療的確切作用及何種組合模式暫時無統(tǒng)一意見[3]。以下就目前關于N2-IIIA期非小細胞肺癌的治療現(xiàn)狀和研究做一綜述。

在大多數臨床實驗研究已經表明縱隔淋巴結分期是非小細胞肺癌患者預后的獨立危險因素；Detterbeck等[4]研究證實N2-IIIA期肺癌患者N2的分類狀態(tài)不同預后就不同，其預后與N2狀態(tài)呈負相關。Riquet等[5]在關于N2-IIIA期非小細胞肺癌術后生存分析中發(fā)現(xiàn)單站N2患者的5年生存率為32.2%，而多站N2患者5年生存率為19%，而其中多站非融合N2患者的5年生存率為34%明顯優(yōu)于融合N2患者，其5年生存率為13%。Casali等[6]關于N2-IIIA期非小細胞肺癌術后生存分析中發(fā)現(xiàn)術后全組5年生存率為20%，其中偶然N2者5年生存率最高，為35.4%，而單站N2轉移患者的5年生存率為23.8%，明顯高于多站N2患者，其5年生存率14.7%。楊合利[7]等在121例N2-IIIA期NSCLC患者術后生存分析中發(fā)現(xiàn)術后全組5年生存率為43.6%，其中單站N2者5年生存率為58.3%，多站N2者5年生存率為25.5%；IIIA1/A2期者5年生存率為52.7%，IIIA3/A4期者5年生存率為38.4%。

目前研究發(fā)現(xiàn)對于N2-IIIA期NSCLC單一治療方式通常是有限的，大多數患者均不能長期生存，且均死于遠處轉移。對于可以手術切除的N2-IIIA期NSCLC，即使是手術完全切除(RO切除)，其術后5年內死于復發(fā)或轉移的機率仍很大。但在圍手術期結合放、化療患者的遠期生存率明顯提高。這種圍手術期放、化療治療的主要目的是使局部晚期腫瘤病理降期、分期降低而獲得手術治療或放療的機會[8]，并且能殺死已經發(fā)生的遠處微小亞臨床轉移病灶，或者減少和預防術后發(fā)生遠處轉移。已有很多臨床研究顯示對于N2-IIIA期NSCLC患者，術后輔以含鉑類為基礎的兩藥聯(lián)合化療的5生存率明顯高于未行化療的患者，潘泓[9]、劉慧慧[10]等的研究證實對N2-IIIA期NSCLC患者術后用含順鉑的兩藥聯(lián)合化療，可明顯提高長期生存及5年生存率。也有研究表明對N2-IIIA期NSCLC患者，術后輔助放療可以提高患者的生存期，然而針對N2-IIIA期NSCLC患者應如何聯(lián)合化療、放療、手術等治療的具體方案無統(tǒng)一標準。

VanMeerbeeck[11]等關于N2-IIIA期NSCLC誘導化療后對比選擇手術切除或放療療效的EORTC08941研究是對兩聯(lián)方案選擇的探討。該研究納入N2-IIIA期NSCLC患者582例，所有進入研究的患者均先用以鉑類為基礎的兩藥聯(lián)合化療方案誘導治療3周期后隨機分為手術治療組(167例)或放療組(165例)。試驗結果顯示手術治療組和放療組的中位生存時間分別為16.4個月和17.5個月，而5年生存率分別為15.7%和14%，比較無明顯統(tǒng)計學差異。而Johnstone[12]等關于N2-IIIA期NSCLC誘導化療后對比手術切除或放療療效的RTOG89-01研究也是對兩聯(lián)方案選擇的探討。其對象是對73例N2-IIIA期NSCLC患者，同樣接受上述兩種治療，手術組和放療組中位生存時間存在明顯差異，但是5年生存率無統(tǒng)計學差異。McElnay[13]等對比較N2-IIIA期NSCLC患者化療+手術和化療+放療的治療策略進行了meta分析，結果是兩種治療策略無統(tǒng)計學差異。這些研究使我們得出化療聯(lián)合手術或放療在N2-IIIA期NSCLC患者的治療療效上無明顯差異。

Albain[14]等對N2-IIIA期NSCLC患者進行了誘導放化療后是選擇手術還是繼續(xù)放療的治療策略進行了研究，研究對象為(T1-3pN2M0 )N2-IIIA期NSCLC患者396例，所有入組患者均接受順鉑和依托泊苷的誘導化療和45gy放療后一隨機分為手術組202例，放療組194例，所有患者都是臨床可切除N2-IIIA期NSCLC患者，其中76%為單站N2-IIIA期NSCLC患者。結果顯示誘導放、化療后手術組的中位生存時間23.6個月而放療組中位生存時間是22.2個月，兩組間無統(tǒng)計學差異。但是放、化療后手術組較放療組顯著延長疾病無進展生存時間(12.8個月對比10.5個月)和5年生存率(22%對比11%)；且手術組中的肺葉切除患者較放、化療患者中位生存時間明顯延長，33.6個月對比21.7個月，有明顯統(tǒng)計學差異。

瑞典學者Pless[15]等關于N2-IIIA期NSCLC患者術前化療基礎上增加放療是否獲益的Ⅲ期SAKK試驗，其納入試驗患者為臨床確診并且是可切除的N2-IIIA期NSCLC患者232例，入組患者術前均給予多西他賽聯(lián)合順鉑誘的化療方案導治療3周期后，隨機分為放療+手術組或直接手術組。術前化療組(115例)與術前化放療組(117例)的局部失敗率無統(tǒng)計學差異，22%對24%，術前化、放療組與術前化療組中位無事件生存期(EFS)無統(tǒng)計學差異，12.8個月對比11.8個月，但中位生存時間37.1個月對比26.2個月有統(tǒng)計學差異。

但徐亞萍[16]等關于N2-IIIA期NSCLC患者接受術前新輔助化療和/或放療的Meta分析對比三聯(lián)治療和兩聯(lián)治療，兩組治療方案總生存時間無差異。

綜上，目前盡管針對N2-IIIA期NSCLC有諸多隨機對照研究，但各個研究結論不統(tǒng)一。對于臨床可切除的N2-IIIA期NSCLC患者，可考慮選擇放、化療加手術或化療后手術或放療亦可直接手術后補充放化療。但針對每一位N2-IIIA期NSCLC患者應由一個多學科團隊包括經驗豐富的胸外科醫(yī)生來仔細評估而制定最佳治療策略[17]。關于N2-IIIA期NSCLC患者最佳治療方案選擇的研究還需要繼續(xù)，手術、化療與放療的最優(yōu)組合方案仍有待進一步確定，目前針對NSCLC患者較新的治療策略靶向治療和免疫治療，在N2-IIIA期NSCLC患者圍手術期治療中靶向治療和免疫治療或可開啟新的天地。