繼發性不孕癥發病因素的研究進展

陳慧，任玉環

1.青海大學研究生院，青海 西寧 810016；2.青海大學附屬醫院，青海 西寧 810001

繼發性不孕癥是指育齡男女同居1 年以上，有正常的性生活，既往有妊娠史，現在從未采取任何避孕措施，而未能受孕者[1]。 根據2014 年中國不孕不育高峰論壇報道的數據顯示，我國女性不孕癥患者數已達到育齡人口的14.5%，其中繼發性不孕約占2/3,呈逐年上升的趨勢，而繼發不孕病因中盆腔因素占第一位(74.20%)，排卵因素占第二位(19.55%)，免疫因素及其他原因所占的比例較小，分別為2.78%、3.45%[2-3]。 大量查閱相關文獻發現目前針對繼發性不孕癥的單一發病因素研究較多，而對其發病的綜合因素分析較少，現將其總結如下。

1 盆腔因素

1.1 生殖道感染

支原體、衣原體、細菌、真菌、病毒等引起的生殖道感染是導致繼發性不孕的首要因素[4]。 病原體感染生殖道后，除了直接損害生殖道細胞，使其充血、水腫、壞死，出現輸卵管不同程度的梗阻、積水以及上皮的分泌和纖毛的擺動異常、盆腔及宮腔粘連等生殖道解剖結構及功能的改變外[5-6]，還可以誘發機體的免疫損傷，產生多種自身免疫抗體，從而在多個環節阻止精卵結合或影響孕卵著床[7]，最終導致不孕。

1.2 生殖器結核

多見于育齡期婦女，與女性不孕密切相關[8]。結核分枝桿菌侵入機體后黏膜損傷、壞死，導致輸卵管梗阻、功能障礙、排卵異常及廣泛盆腹腔組織粘連，影響受精卵形成、運輸、著床與發育，多方面因素綜合作用引起不孕[9]。

1.3 子宮內膜異位癥

有研究顯示不孕癥中伴有子宮內膜異位癥者所占比列最高可達58%，而30%～50%的子宮內膜異位癥患者可并發不孕，自然流產的發生率亦高于健康女性，對患者的生活和健康造成嚴重的影響[10]。 異位病灶在性激素作用下反復出血、壞死，形成局部慢性炎癥致生殖道解剖結構變化、免疫內分泌改變、卵巢功能異常等進一步干擾精卵結合相及運送、子宮內膜抗體正常代謝及生理功能、排卵和黃體形功能等[11]，多方面因素引起不孕。近年來由于生活觀念的轉變、性意識缺乏等，非意愿妊娠率上升，人流、清宮、剖宮產手術相應增加，明顯增加了子宮內膜異位癥的風險。

1.4 子宮功能及器質性病變

功能性子宮出血、子宮內膜息肉、增生、子宮平滑肌瘤、子宮內膜炎癥（粘連）、剖宮產瘢痕憩室等是影響妊娠及妊娠結局的重要因素[12]，多數原因是由于子宮內膜容受性及宮腔內環境的改變,影響了受精卵的著床， 研究顯示低生育力或不孕婦女約40%～50%可發現子宮內病變[13]。 另外HPV 感染可增加不孕不育的發病率，但是否存在特定的亞型更容易引起不孕不育仍需進一步的證實[14]。 而目前針對HPV 感染引起的子宮頸上皮內病變而行各種錐切手術可導致宮頸管粘連、狹窄,亦可導致不孕。

2 年齡與卵巢因素

2.1 年齡

年齡是影響妊娠的獨立因素，研究顯示女性的最佳生育時間是25～35 歲，36～42 歲則面臨生育力下降、流產和染色體異常，43 歲以上婦女妊娠的概率極低，考慮與卵子數量減少、質量下降、胚胎異常染色體的產生幾率增加有關[15-16]。 另一方面，隨著年齡的增加，子宮容受性降低，以及對激素的反應下降，且心臟病、高血壓、糖尿病、血栓性疾病、甲狀腺疾病等內科疾病風險增加，這些都會對妊娠產生重要影響[17]。

2.2 卵巢因素

2.2.1 早發性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency, POI) 指女性在40 歲以前出現絕經, 卵泡刺激素升高伴有雌激素水平降低[18]，臨床表現為性器官萎縮、閉經、尿頻尿急、潮熱汗出, 腰膝酸軟等。 受到現在社會經濟發展和環境的影響,POI 已經成為女性不孕的一個重要因素，占繼發性閉經患者的4%～18%[19-20]。

2.2.2 多囊卵巢綜合征（PCOS） 育齡期女性常見的一種內分泌及代謝異常的疾病，以排卵功能紊亂或喪失、高雄激素血癥、胰島素抵抗為特征，臨床表現主要為不孕、月經異常、多毛等,甚至造成心血管疾病、子宮內膜癌、抑郁癥和卵巢癌等遠期并發癥, 威脅患者身心健康[21]。 另外，PCOS 能夠導致子宮內膜發生缺陷,影響子宮內膜容受性，使胚泡和受精卵著床障礙，降低患者受孕率,且可增加流產危險性[22-23]。

2.2.3 高催乳激素血癥(HPRL) HPRL 所致不孕不育癥是目前臨床常見的生殖內分泌領域的疑難病, 且近年來發病率呈逐漸升高趨勢[24]。當血中PRL 超過正常范圍,可降低卵巢對FSH 的反應，并抑制卵泡的發育和成熟，影響排卵及黃體功能，還可直接抑制卵巢合成E2 和P，從而干擾受精，導致不孕[25]。

2.2.4 黃體功能不全( LPD) LPD 在育齡期女性中患病率為5%左右，在不孕婦女中占10%左右[26]。黃體分泌孕酮不足或孕酮對子宮內膜的作用不足導致子宮內膜不能在正確的時間達到正確的狀態，影響胚胎的著床，從而導致不孕及反復流產的發生。

2.2.5 其他內分泌及代謝性疾病 分泌激素的卵巢腫瘤、甲狀腺功能及腎上腺皮質功能亢進或低下、重癥糖尿病、過度減肥或肥胖等代謝性或內分泌疾病也可通過干擾下丘腦-垂體-卵巢軸影響排卵，引起不孕。

3 免疫因素

相關研究顯示，繼發性不孕癥患者自身免疫性抗體在陽性檢出率方面，明顯高于原發性不孕者[27]。 其中As Ab 的作用最為重要，高達30%的不孕癥患者是由于As Ab 改變而導致的，該抗體將精子作為異物進行排斥，導致受精卵形成受阻；Em Ab 通過激活子宮內膜內的免疫反應，損傷子宮內膜腺體功能，影響胚胎的著床；AoAb 可導致卵巢卵泡發育與功能的低下，甚至出現排卵障礙及無排卵；HCG Ab 可抑制妊娠黃體的形成，導致雌孕激素水平偏低，從而影響妊娠結局；AcA 一方面通過與胎盤血管爭奪磷脂受體的自身抗體，影響胎盤血供，另一方面干擾滋養層細胞黏附、融合和分化，引起細胞間信息傳播障礙，導致流產等[28-30]。以上自身抗體可以單一或綜合作用多個生殖環節影響生育。

4 精神心理因素

相關研究報道資料顯示，不孕癥女性患者的軀體化癥狀、抑郁、焦慮、精神病性與健康女性相對比較為嚴重[31]。 其機制可能與應激狀態下下丘腦分泌的促腎上腺皮質激素釋放激素和皮質素分泌增加，影響HPO軸正常調節功能，下丘腦分泌促性腺激素釋放激素和垂體分泌促性腺激素減少，導致卵巢功能異常，出現排卵障礙、月經紊亂等，最終引起不孕。

5 其他

感染、出血、穿孔等是其放置宮內節育器常見的并發癥，但目前對放置IUD 是否更易引起不孕尚有爭議。有研究認為具有宮內節育器使用史的婦女一般年齡偏大，卵巢功能及卵子質量下降；另一方面宮內節育器使輸卵管纖毛改變，損傷輸卵管，有增加盆腔炎的危險性[32]。 另外，長期大量吸煙、飲酒、維生素及礦物質缺乏、暴露于各種輻射環境等會引起輸卵管結構及功能障礙、卵巢功能衰竭、染色體異常等，從而導致不孕[33]。

6 結語

綜上所述，女性只有在受精卵形成、運輸、著床、發育均正常的情況下才能受孕，任何一個環節出現差錯均可導致不孕。既往研究認為生殖道感染是繼發性不孕癥的主要因素且發病率呈逐年上升趨勢，考慮與頻繁社交活動（非意愿妊娠）、性意識的改變（早年性交、多個性伴侶等）、性衛生知識的缺乏等相關，診斷與治療時需優先考慮； 近年來隨著生育年齡的推遲、“二孩政策”的開放、生活方式及飲食結構的改變，卵巢性不孕的比例或許較前有所升高，所以早期對卵巢功能的評估非常重要，臨床常用檢測評估卵巢儲備功能指標有基礎性激素水平、AMH 及雙側卵巢AFC等，但均有一定局限性且干擾因素較多，若能對卵巢功能檢測進行進一步研究，則對女性生育能力及第二性征的保存，有較大的臨床意義。