吲哚菁綠清除試驗在肝病中的臨床應用

郭維博，楊婧

昆明醫科大學第二附屬醫院消化科，云南 昆明 650000

肝臟是機體重要臟器，可進行肝糖及蛋白存儲、分泌膽汁及尿素等，是機體代謝的重要臟器。 血清膽紅素、轉氨酶等生化檢測、Child-pugh 分級評分雖有一定價值，但作用有限，僅能靜態反映肝臟的某些生理功能狀態，難以反映患者實時肝儲備狀況[1]。 慢性肝炎、肝硬化及肝衰竭是發生率較高的肝臟疾病，特別肝衰竭預后差，死亡率高，因此臨床上急需尋找一種敏感、有效的檢查方法來客觀評估肝功能減退程度并判斷其預后[2]。 目前吲哚菁綠(indocyanine green，ICG)清除試驗已被廣大研究者認可，該試驗能動態、定量反映肝臟儲備功能，指導醫務人員及時采取有效的治療措施挽救患者生命。 現對ICG 清除試驗在肝病中的應用現狀進行綜述如下。

1 ICG 清除試驗的基本原理及發展

ICG 的化學名稱為吲哚菁綠，屬于診斷性藥物，為染料藥，呈現深藍色。 靜脈使用ICG 后，該藥物可與清蛋白及α1-脂蛋白迅速結合，進入血液循環該藥對肝細胞具有高度選擇性，90%以上可進入肝臟。 ICG運用中具有較多特點： ①該藥不參與體內生物學轉化；②該藥在肝臟中以游離狀態排泄，先進入膽汁，再經膽道入腸，隨糞便排出體外；③不存在腸肝循環過程；④無淋巴逆流；⑤不從腎等肝外組織排泄；⑥體內出現溶血現象不會對最終的檢測結果產生影響。 ICG清除率主要取決于肝血流量、正常肝細胞數量及膽道通暢程度，當上述功能障礙時，ICG 在血中滯留增加。ICG 清除試驗是通過測定ICG15 分鐘滯留率（ICG retention ratio after 15 minutes,ICGR15)來綜合反映肝細胞的功能狀況，是目前國際公認的定量評估肝臟儲備功能準確、有效的方法[3]。 1956 年美國Broker 公司合成ICG 并用于肝臟儲備功能的評估；20 世紀80 年代末我國開始應用和開展ICG 清除試驗的相關研究；20 世紀90 年代初我國開展肝癌動脈灌注栓塞治療時發現有的患者栓塞后會發生肝功能衰竭，將ICG用于評估肝臟儲備功能后這一問題得到了解決，因為只要ICGR15＜20% 就不會發生肝功能衰竭。 只是當時ICG的測定采用化學分光光度法，該檢測方式操作較繁瑣，難以滿足快速檢測需求，且檢測過程具有一定創傷，診斷過程費用較高，難以大面積推廣，在國內運用受限。近年來日本發明了脈搏光度測定法(PDDG），該方式以組織在不同波長照射時，不同吸光物質將影響組織透光脈沖為原理，通過對注入體內的ICG 濃度進行實時分析，從而定量檢測肝功能儲備情況[4]。

2 ICG 代謝試驗方法

通過肝臟儲備功能分析系統DDG-3300K，采用PDDG 法測定ICG 濃度。操作方法為：早晨空腹、平臥位、安靜狀態下進行，打開分析儀，將光學感應探頭連接于患者鼻翼或指端固定，選擇肘靜脈穿刺，按0.5 mg/kg體質量將ICG 在10 s 內注射完， 利用光譜分析技術和ICG 良好的吸光性，最大吸收峰波長為805 nm，對血液中ICG 濃度進行連續檢測，6 min 可得出檢測結果。 臨床上用ICGR15 來評價肝臟儲備功能[5],參考值范圍：正常ICGR15（%）為0%～10%，年齡大者，滯留率稍有增加，每增加5 歲，滯留率可增加0.2%～0.6%，可能與隨著年齡增加肝臟血流量減少有關。一般以低于10%為正常，如果超過10%，則提示肝功能異常。有學者采用注射后20 min 抽血測定，滯留率大于4%視為異常。

3 ICG 清除試驗的優勢

①無創，除注射ICG 外，對機體組織無任何刺激損傷作用，漏出血管不會導致組織壞死；②檢測費用低廉；③操作簡便、安全，可在床邊檢測；④實時、快速、靈敏；⑤準確、量化反映肝功能狀況，結果和操作者無關；⑥患者無痛苦，易接受。

4 ICG 運用安全性

ICG 運用中毒副作用報道較少，僅有少數報道顯示患者可出現過敏反應（皮膚瘙癢及蕁麻疹）、惡心、血壓異常、心動過速等癥狀，發生風險僅為1：40 000。ICG 中含有碘，因此有碘過敏史或甲狀腺毒癥的患者禁用，試驗前須行碘過敏皮試。 給嚴重肝臟損害的病人注射ICG 時，由于它的排泄率急驟降低，應注意。

5 ICG 清除試驗在的臨床應用

5.1 內科中的運用

5.1.1 肝功能異常早期診斷 生化指標檢測時肝功能診斷的常用指導，其是從肝臟受損程度進行評估，反應之前的肝功能狀況,時間上有一定的滯后性，且對患者早期肝損傷診斷敏感性不高，極易出現漏診狀況，延誤患者病情治療。 目前研究結果顯示實施ICGR15 診斷早期肝功能不全時，曲線下面積(AUC)較凝血酶原活動度、膽紅素檢測時面積明顯增大，ICGR15 高于14.7%預示早期肝損傷出現，特異性和敏感性均達到80%，該研究證實實施ICGR15 診斷早期肝功能不全敏感性較生化指標檢測更優。因此，當常規肝功能檢查正常，ICG 清除試驗異常時，提醒醫生對疾病做出早期診斷。

5.1.2 ICG 滯留率異常的一般診斷 在各種肝膽疾病中，ICG 滯留率程度可輔助疾病類型鑒別診斷：①肝炎患者中，慢性期患者ICGR15 多為15%～20%，部分患者處于活動期時可高于20%，急性期患者多為16.0%～60.0%，恢復期患者較早恢復正常，肝炎的病變程度與其病期及黃疸程度有關；②肝硬化患者多為35%左右，相關學者[6]的研究中顯示肝硬化患者ICGR15 為28.518.3%，略低于均值；③脂肪肝時結果往往正常，但如果肝臟內侵潤超過50%時，ICG 試驗往往顯示輕度異常；④肝癌時ICG 試驗結果取決于是否發生肝纖維化，在無肝纖維化時，即使癌組織在肝臟內占據70%～80%，ICGR15 仍可維持正常，因此本試驗可以判斷肝癌患者有無肝纖維化存在；⑤慢性家族性非溶血性黃疸、體質性ICG 排泄異常癥ICGR15 明顯增高,而膽總管阻塞、肝腫瘤、惡性腫瘤等引起的梗阻性黃疸ICG 清除值偏低。

5.1.3 鑒別先天性黃疸 ICGR15 在慢性特發性黃疸、體質性肝功能不良性黃疸患者中多處于正常水平，少數患者可出現輕、中度升高；而Rotor 綜合征患者ICG滯留率多大于50%，因此有助于先天性黃疸的鑒別。

5.1.4 更準確判斷肝病患者的預后（存活率） ICG 試驗作為肝臟敏感的專屬性評估指標，能準確判斷患者預后，便于臨床制定下一步治療方案。有研究發現，當ICGR15＞30.1%時，對于預后的判斷，敏感性為81%，特異性為70%；急性肝衰竭患者ICGR15＞38.9%時提示患者死亡風險高，提示患者需及早實施肝移植，以改善預后；慢性肝衰竭ICGR15＞51.1%，將出現嚴重并發癥；ICGR15＞60%，3 個月內80%死亡，說明ICGR15與肝損傷嚴重程度呈正相關，可以作為評估患者肝臟功能、疾病嚴重程度及判斷預后的良好指標。

5.1.5 是評估臨床療效和用藥安全性的標準 有研究數據表明，在丙肝抗病毒治療的患者中，應答組ICG好轉，并逐漸接近正常；無應答組ICG 無變化。 通過動態評估藥物療效，指導臨床醫生調整治療方案來治療無應答組。

5.2 外科的臨床應用

5.2.1 肝切除術前肝儲備功能的評估和預后判斷 大量研究表明，ICG 試驗可用于評估預切除肝臟的大小，幫助外科醫生衡量切除安全性和進行個體化評估，指導醫生制定最佳的手術方案，預測肝切除術后并發癥及肝功能恢復情況[7]。 但在臨床工作中肝切除術后仍有肝功能衰竭發生，在手術、麻醉及術后護理中，死亡率高達30%。根據文獻報道其主要原因是①術前未能準確評估肝儲備功能，預測機體受到手術等外來打擊時肝臟承受打擊的能力，結果導致肝臟的損傷超過了患者肝臟對手術的耐受和代償；②圍手術期出血和輸血補液，術后感染等[8]。日本肝癌研究組在原發性肝細胞癌的治療中，曾推薦使用ICGR15 進行肝功能術前評估，并可根據實際ICGR15 值確定預留肝臟體積，當ICGR15 小于10%時，預留肝臟體積須大于等于標準肝臟體積的40%，手術治療后對肝功能的損害頻率最低，損害也最輕，手術治療是非常安全的；ICGR15 處于10%～19%時，預留量≥標準肝臟體積60%，肝功能輕度損害，手術治療基本安全；處于20%～29%時需保持預留量≥標準肝臟體積80%；處于30%～39%時實施肝限量切除；當ICGR15≥40%時，僅能行腫瘤剜除術[9-10]。因此ICGR15 是一個更準確和恰當的肝儲備功能評估工具，而可輔助患者肝切除術后預后評估，有人的研究提示術后ICGR15 結果輔助評估患者病情，從而可輔助肝衰竭預防性治療。

5.2.2 肝移植評估 大量研究表明ICG 清除試驗有助于評估供體肝的功能[9]，對活體肝移植的預后也可進行評判，ICGR15 10.5%是判斷供肝者是否合適的閾值，小于10.5%適合，大于10.5%不適合。活體肝移植后24 hICGR15 臨界值是6.7%，低于此值預后良好，2 年存活率為100%，高于此值肝功能障礙發生率高。

5.2.3 肝硬化手術的評估 西安醫科大有學者研究報道ICGR15＜20%，病肝體積尚好者，以分流聯合斷流術為首選；試驗結果＞25%時，肝體積縮小，手術風險高。 且隨著ICGR15 值與術后肝功能失代償發生風險正相關，因此，改善患者術前肝儲備功能在改善患者手術效果及遠期預后中具有重要意義。有相關資料證實[11],ICG 清除試驗在肝硬化術后門靜脈血栓風險評估也具有良好的運用效果，對于試驗結果較高患者，需及早進行干預，以改善患者預后。

5.3 指導肝癌介入治療和射頻消融

據文獻報道，當ICGR15＜20%時，介入治療非常安全，可大劑量碘油栓塞（20～40 mL），治療中應進行肝功能儲備的動態評估；結果處于20%～30%時治療風險較高，需為患者制定個體化方案，結果＞30%時患者存在介入治療禁忌，需實施其他方式治療[12]。 此外，年齡＜70 歲和ICGR15＜15%，對于判斷患者射頻消融治療預后具有顯著性意義，但腫瘤的個數直接和能否治愈有關。

6 展望

目前ICG 清除試驗對評估肝儲備功能及預后判斷已廣泛應用于臨床，其準確性和可行性得到充分肯定，是肝儲備功能檢測的重要手段。 ICG 試驗不僅成為肝病領域的常規檢測手段，而且在其它醫學交叉學科中也將有廣闊的應用前景，從而推動醫學技術的進步和發展。