晚期肝細胞癌系統治療進展

陳對對，葉 子，楊 強，沈世強

(武漢大學人民醫院肝膽外科，武漢 430060)

肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是臨床常見的惡性實體腫瘤之一，據2011年全球發布的惡性腫瘤發病率統計數據，HCC的男性和女性發病率排名分別為第五和第九，死亡率排名分別為第三和第六[1]。根據中國腫瘤登記中心收集的全國惡性腫瘤的發病情況，原發性肝癌的發病率為28.71/10萬，是中國第四大常見癌癥，男性中的第三大常見癌癥，女性中的第五大常見癌癥[2]。癌癥生存率調查顯示，癌癥患者的5年生存率為30.9%，而在HCC患者中僅為10.1%[3]。對于早期HCC患者，手術切除、局部治療和肝移植可達到根治性治療的效果。但HCC的復發是根治性治療后的主要問題，其5年復發率超過70%[4]。我國乙型肝炎發病率較高，而大部分HCC患者被發現時已為晚期且合并肝硬化，失去手術治療的機會，同時傳統的化療效果甚微。分子靶向藥物索拉菲尼給晚期HCC患者帶來了新希望[5]，但并不是所有晚期HCC患者均適合使用，這促使研究者去探索更多HCC的輔助治療方法?，F就晚期HCC系統治療進展予以綜述。

1 分子靶向藥物治療

分子靶向藥物治療是針對HCC發生發展過程中的關鍵大分子，包括參與HCC發生發展過程中的細胞信號轉導和其他生物學途徑的重要靶點(參與HCC細胞分化、周期調控、凋亡、浸潤和轉移等過程，從DNA至蛋白、酶水平的任何亞細胞分子)，通過特異性阻斷腫瘤細胞的信號轉導，來控制其基因表達和改變生物學行為，或是通過強力阻止腫瘤血管生成，從而抑制腫瘤細胞的生長和增殖，發揮抗腫瘤作用。

1.1樂伐替尼 樂伐替尼是一種口服的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，其主要作用于血管內皮生長因子受體1～3和成纖維細胞生長因子1～4，還可作用于促進腫瘤生長的酪氨酸激酶受體、血小板源性生長因子受體α、干細胞因子受體(c-Kit/CD117) 和Ret。特異性阻斷上述靶點，可有效抑制HCC的侵襲性生長和晚期HCC的轉移。樂伐替尼用于晚期HCC的Ⅱ期臨床試驗顯示，其進展時間為7.4個月，總生存期為18.7個月，且80%患者的腫瘤體積縮小[6]。在隨后的Ⅲ期隨機多中心臨床試驗中，研究者將945例符合條件的晚期HCC患者(之前未接受過全身化療)以1∶1隨機分配到樂伐替尼組和索拉非尼組，對比樂伐替尼和索拉非尼對晚期HCC患者的有效性[7]。結果顯示，樂伐替尼組和索拉非尼組的總生存期分別為13.6個月和12.3個月， 無進展生存期分別為7.3個月和3.6個月，進展時間分別為7.4個月和3.7個月，客觀緩解率分別為40.6%和12.6%?？梢?，樂伐替尼的總生存期并不短于索拉非尼，且樂伐替尼所有次要終點(無進展生存期、進展時間和客觀緩解率)的差異均有統計學意義，臨床預后也有改善，故樂伐替尼可能是晚期HCC靶向治療的新選擇[7-9]。目前，樂伐替尼已被多國批準作為晚期HCC的一線用藥。

1.2瑞格非尼 瑞格非尼是一種口服、起源于索拉非尼的多靶點抑制劑，其作用于血管內皮生長因子受體1～3、TIE2、c-Kit、Ret、野生型或V600突變的B-RAF、血小板源性生長因子受體和成纖維細胞生長因子。通過阻斷參與血管生成、腫瘤發生、轉移的靶點和靶向抑制腫瘤免疫蛋白激酶的活性，可有效抑制HCC的侵襲性生長和晚期HCC的轉移。在隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗中，與索拉非尼相比，瑞戈非尼的總生存期明顯延長[10]，而索拉非尼-瑞格非尼序貫療法可延長總生存期至26個月[11-12]。且在晚期HCC患者中，使用索拉非尼-瑞格非尼序貫療法可以獲得與經導管動脈化療栓塞術治療中期HCC相似的效果，故索拉非尼-瑞格非尼序貫療法有望改善晚期HCC預后，成為晚期HCC的二線用藥。

1.3卡博替尼 卡博替尼能夠抑制血管內皮生長因子受體1～3及MET和AXL等受體靶點，這些作用靶點與HCC進展和索拉非尼耐藥的發生密切相關。在卡博替尼治療晚期和進展性HCC的隨機、雙盲、Ⅲ期臨床試驗中，卡博替尼組和安慰劑組的總生存期分別為10.2 個月和8.0個月，無進展生存期分別為5.2個月和1.9個月，表明卡博替尼組有顯著的生存獲益[13-14]。因此，卡博替尼有望發展為晚期HCC的二線或三線用藥。

1.4雷莫蘆單抗 雷莫蘆單抗是血管內皮生長因子受體2特異性的全人源化免疫球蛋白(immunog-lobulin，Ig)G1單克隆抗體。雷莫蘆單抗特異性的與血管內皮生長因子受體-2結合，阻斷其與血管內皮生長因子-A、血管內皮生長因子-C和血管內皮生長因子-D結合，且雷莫蘆單抗與血管內皮生長因子受體-2的結合力約是血管內皮生長因子受體-2與其配體血管內皮生長因子-A結合力的8倍，故雷莫蘆單抗通過抑制血管內皮生長因子表達，刺激內皮細胞的增殖和遷移，從而抑制血管的生成。目前，雷莫蘆單抗已被批準用于胃癌及轉移性非小細胞肺癌的二線治療。一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗入組了292例HCC患者，結果顯示與安慰劑組相比，雷莫蘆單抗組的總生存期、無進展生存期明顯延長，疾病控制率顯著升高[15]。這表明，雷莫蘆單抗可作為晚期HCC治療的二線用藥。

2 免疫治療

近年來，腫瘤的免疫療法成為人類抗擊腫瘤歷史上的一大突破，該療法通過激活患者的正常免疫系統，特異性地殺傷腫瘤細胞，從而達到治療目的。免疫檢查點阻斷療法是惡性腫瘤的新免疫治療手段，其通過將單克隆抗體結合于T 細胞上的抑制性受體，從而增強抗腫瘤免疫反應。程序性細胞死亡受體-1(programmed death-1，PD-1)及其配體的作用機制為：程序性細胞死亡配體1與T淋巴細胞表面的PD-1蛋白結合，抑制T淋巴細胞的增殖與活化，誘導抗原特異性T細胞凋亡和衰竭，通過調節T細胞功抑制自身免疫，進而導致腫瘤免疫失活和免疫逃逸[16]。而阻斷程序性細胞死亡配體1與T淋巴細胞表面的PD-1蛋白結合，可以在減輕免疫抑制的同時增強腫瘤特異性T細胞的活性。細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4)是一種跨膜蛋白，其屬于免疫球蛋白超家族，由胞外區、跨膜區、胞內區三部分組成。CTLA-4主要表達于活化的T細胞表面，其胞外區是B7分子的受體，由116個氨基酸組成；胞內區由34個氨基酸組成，構成免疫受體酪氨酸抑制基序，免疫受體酪氨酸抑制基序與配體B7-1/B7-2結合后可使T細胞活性受到抑制，進而導致腫瘤細胞發生免疫逃逸。而CTLA-4阻斷劑可以抑制CTLA-4與B7-1/B7-2結合，促進B7與刺激性受體CD28結合，恢復T細胞的活性，進而提高機體的抗腫瘤能力[17]。目前，PD-1和CTLA-4是臨床腫瘤免疫治療中的研究熱點，且已嘗試用于HCC的治療。而常用的與HCC免疫治療有關的藥物有以下幾種。

納武單抗是一種針對PD-1的完全人源化IgG4單克隆抗體，其通過特異性結合PD-1，降低PD-1的活性抑制腫瘤生長。納武單抗在2014年被食品藥品管理局批準用于治療晚期黑色素瘤，以及轉移性非小細胞肺癌[18]。在Ⅰ/Ⅱ期臨床研究中，納武單抗用于治療索拉非尼不耐受或無效的HCC患者均顯示出良好療效[19]。另一項臨床研究表明，納武單抗治療晚期HCC，其客觀緩解率達20%(10/50)，患者9個月的生存率達74%(42/56)[20]。目前，PD-1抑制劑是HCC治療領域備受矚目的免疫靶向藥物，雖然其研究仍處于初步階段，但PD-1抑制劑有望成為晚期HCC的一、二線治療藥物。

Pembrolizumab是另一種PD-1高親和力的IgG4單克隆抗體。有學者對HCC進行研究發現，其反應率為17%(18/107)，結果與納武單抗相似[21]。目前，一項將pembrolizumab與安慰劑作為晚期HCC二線治療的臨床試驗正在進行，故pembrolizumab有望成為索拉非尼難治性HCC或對索拉非尼不耐受HCC患者的二線用藥。

Tremelimumab是一種完全人源化IgG2 單克隆抗體，其通過靶向抑制CTLA-4與B7-1/B7-2結合，促進B7與刺激性受體CD28結合，恢復T細胞的活性，進而提高機體的抗腫瘤能力。在一項針對20例合并慢性丙型肝炎病毒感染HCC患者的研究中，單獨使用tremelimumab，結果顯示其完全緩解為18%，疾病控制率為76%，無進展生存期為6.48個月；同時，tremelimumab還可以降低慢性丙型肝炎病毒感染患者體內的丙型肝炎病毒載量，有潛在的抗病毒能力[22]。此外有關tremelimumab與射頻消融術的研究指出，tremelimumab與射頻消融存在協同作用，這可能與射頻消融能使腫瘤微環境發生變化，腫瘤抗原暴露增加，刺激細胞毒性T淋巴細胞、樹突狀細胞、自然殺傷細胞等免疫效應細胞向腫瘤部位浸潤，并增強其抗腫瘤能力相關[23]。

來那度胺是沙利度胺的免疫調節衍生物，已被批準用于治療多發性骨髓瘤和骨髓增生異常綜合征[24]。來那度胺可通過刺激T細胞，增加白細胞介素-2和γ干擾素的產生，并增強自然殺傷細胞和自然殺傷T細胞的細胞毒性作用，同時它還具有抑制腫瘤血管生成的作用。有研究證明，來那度胺可通過其免疫調節作用增強索拉非尼在HCC中的抗腫瘤作用[25]。在一項納入55例接受來那度胺治療的晚期HCC患者的單中心Ⅱ期臨床試驗中，來那度胺組的無進展生存期為1.8個月，總生存期為8.9個月，有效率為13.0%，疾病控制率為53.0%，提示來那度胺具有適度的抗腫瘤功效，其可作為晚期HCC患者的二線治療藥物[26]。

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白是一種非典型絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，其直接或間接調控細胞增殖或生長的相關信號通路。西羅莫司具有抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白的功能，其可通過減少血管內皮生長因子的生成，阻斷血管內皮生長因子在血管內皮細胞內的信號通路，抑制肝癌組織的血管新生及腫瘤內的微循環，從而抑制肝癌細胞的增殖及移位。有研究表明，接受西羅莫司治療的晚期HCC患者原位肝移植術后3～5年內無復發生存期和總生存期明顯延長[27]。

3 細胞毒藥物的化學治療

HCC是化療難治性腫瘤，全身化療通常對患者有嚴重的不良反應，且合并肝功能不全的患者不宜使用化療。目前，我國已經批準FOLFOX4方案(氟尿嘧啶、甲酰四氫葉酸、奧沙利鉑)用于治療無法手術或局部治療的晚期HCC患者。與單用阿霉素相比,FOLFOX4方案的無進展生存期延長，客觀緩解率和疾病控制率顯著升高；除這些結果和良好的安全性外，兩者的總體生存期差異無統計學意義[28]。在一項大型多中心回顧性研究中，GEMOX方案(吉西他濱、奧沙利鉑)的客觀緩解率為22%，疾病控制率為66%，無進展生存期為4.5個月，總生存期為11.0個月[29]。其中，8.5%的患者在接受此化療方案后可接受根治性手術，表明該方案在一定程度上有利于腫瘤的降級治療[29]。但該方案可能存在嚴重的不良反應(神經毒性、血小板減少癥、中性粒細胞減少癥和腹瀉)。近年來，Ⅱ期臨床研究表明，化療藥物與索拉非尼聯合使用有明顯的協同作用[30]。

4 腫瘤干細胞治療

分子靶向藥物的成功，特別是血管生成抑制劑類藥物的出現，已經徹底改變了臨床腫瘤學。然而臨床與基礎研究發現，血管生成抑制劑類藥物可能偶爾會導致腫瘤的侵襲和轉移，并會縮短生存獲益時間[31]。但有研究發現,腫瘤細胞和干細胞一樣具有自我更新和分裂增殖的能力,并提出相應的腫瘤干細胞學說，即在腫瘤組織中只有極少數部分的腫瘤細胞具有與干細胞相似的生物學特性——具有無限增殖、自我更新和多向分化的潛能[32-34]。目前，已發現的HCC腫瘤干細胞標志物有CD133、CD44、CD90、CD13和上皮細胞黏附分子[35]，調控HCC發展和增殖的信號通路主要有Wnt及Notch等[34]。OMP-54F28針對Wnt靶向通路的Ⅰ期試驗正在進行中，還有一些用來強化Wnt/β聯蛋白通路的小分子化合物也在積極研究中[36]。

5 病毒治療

溶瘤病毒通過在腫瘤組織中選擇性復制以裂解腫瘤細胞，已成為一種新抗腫瘤策略。溶瘤病毒是有腫瘤特異性的多機制抗腫瘤藥物，常用病毒包括腺病毒、細小病毒、單純皰疹病毒、痘病毒、副黏病毒和呼腸孤病毒[37-38]。溶瘤病毒不僅能選擇性感染腫瘤細胞，并增殖、裂解，但不損害正常細胞，還可以改變腫瘤微環境的免疫原性，調節免疫抑制性的腫瘤微環境及抗腫瘤新生血管的生成，同時還能誘導系統性的先天性和獲得性免疫反應，攻擊遠端或者轉移腫瘤[39]?；蛑亟M牛痘病毒JX-594[40]是目前主要用于治療HCC的溶瘤病毒，其因缺失胸苷激酶基因，插入了人源粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子及β-半乳糖苷酶基因，故可以天然靶向于基因缺陷引起的癌細胞?；蛑亟M牛痘病毒JX-594治療14例難治性原發性或轉移性肝癌的Ⅰ期臨床試驗中，3例患者局部緩解，6例患者病情穩定，1例患者病情惡化[41]。在后續的 Ⅱ 期臨床試驗(NCT00554372、NCT01171651)中，在血液供應豐富的肝癌患者中,靜脈滴注JX-594可感染腫瘤相關的血管內皮細胞，造成腫瘤血管破壞、腫瘤灌注減少、促使腫瘤組織壞死[42]。具有端粒酶特異性復制能力的腺病毒OBP-301通過腫瘤特異性人端粒酶逆轉錄酶啟動子取代腺病毒E1A啟動子使其在端粒酶陽性腫瘤細胞中高效復制[43]。研究發現，在非癌性肝組織中人端粒酶逆轉錄酶的表達水平非常低，而在HCC中人端粒酶逆轉錄酶的表達水平非常高，且與臨床病理學參數密切相關，其中慢性肝炎組織為0.2%，肝硬化組織為0.2%，高分化肝癌組織為3.0%，中分化肝癌組織為28%，低分化肝癌組織為95%[44]。OBP-301在肝癌動物模型中的實驗也得出相似結果，其最常見的不良反應為發熱、寒戰、乏力和注射部位疼痛，但沒有患者因為不良事件而停藥。因此，OBP-301在晚期HCC中的可行性需進一步驗證。

6 中藥治療

中藥可用于治療無法行手術切除的晚期HCC患者，其具有抗腫瘤、提高腫瘤患者免疫力、減輕放化療不良反應、提高生活質量等作用。如槐耳顆粒對預防HCC術后復發有效，可顯著延長HCC術后無復發生存期，降低HCC術后復發風險[45]。復方斑蝥膠囊具有破血解瘀、攻毒散結的功效，體外實驗證實其具有抗腫瘤活性[46]。但這些藥物尚缺乏高級別的循證醫學證據支持，多作為非手術治療的輔助治療。

7 小 結

HCC是多因素、多因子、多通路共同作用的結果?，F階段研究者在腫瘤的基因、分子通路、免疫抑制等方面取得了一定進展。靶向藥物樂伐替尼和免疫抑制劑納武單抗給肝癌的治療帶來了新希望，但由于HCC的復雜性和患者的多樣性，上述方法均未取得理想效果，仍需根據患者特點聯合采用多種治療方法。在制訂HCC的綜合治療方案時需權衡患者腫瘤因素、基礎疾病、個體差異，合理選擇治療手段、制訂個體化治療方案，最終達到延長患者生存時間、改善患者生存質量的目的。未來，制訂個性化綜合治療方案將成為HCC治療的主要趨勢。