骨鈣素在不同糖耐量人群的水平變化及對糖脂和骨代謝的影響

王紅，梁麗芳，關雅心，左帆，蔣世釗，吳斌

(昆明醫科大學第一附屬醫院，昆明 650032)

骨鈣素(OC) 是由非增殖期成骨細胞特異產生和分泌的一種非膠原蛋白，其相對分子質量為5 kD，是骨形成及重塑的決定因素[1]。近年研究表明OC作為內分泌激素可調節脂肪、肝臟、肌肉、胰腺、睪丸和大腦等多個器官的生物學功能[2]。Lee等[3]首先發現OC與能量代謝密切相關。隨后，越來越多的證據表明OC與糖脂代謝有關，且OC水平與胰島素抵抗、糖尿病、肥胖癥及代謝綜合征等的發生有關[4,5]。本研究擬對云南漢族不同糖耐量人群OC與糖代謝[空腹葡萄糖(FPG)、空腹胰島素(FINS)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、胰島素敏感指標(ISI)、胰島素抵抗指數(HOMA-IR)和胰島β細胞功能(HOMA-β)]、脂代謝[腰臀比(WHR)、體質量指數(BMI)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、脂肪含量(Fat-content)]及骨代謝[鈣(Ca)、骨密度]之間的關系進行分析，進一步探索OC在2型糖尿病、肥胖癥及糖尿病性骨質疏松癥發病機制中的作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2012年11月～2013年7月于昆明醫科大學第一附屬醫院內分泌科就診患者373例，為云南地區長期居住(>10年)的漢族人群，無血緣關系。受試者均接受口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)。根據WHO1999專家咨詢報告和IDF-WPR1999年公布的診斷標準將研究對象區分為正常對照組(NGT組)99例、糖調節受損組(IGR組)43例及2型糖尿病組(T2DM組)231例。NGT指空腹葡萄糖(FPG)<6.0 mmol/L且2 h PG <7.8 mmol/L；IGR由糖耐量減低/空腹血糖受損(IGT/IFG)組成,IGT定義為FPG<6.0 mmol/L且7.8 mmol/L≤2 h PG <11.1 mmol/L，IFG定義為 6.0 mmol/L≤FPG<7.0 mmol/L且2 h PG <7.8 mmol/L；T2DM指FPG≥7.0 mmol/L和(或)2hPG≥11.1 mmol/L。排除標準：①1型糖尿病與成人隱匿自身免疫性糖尿病及糖尿病嚴重急慢性并發癥；②急慢性感染、腫瘤、應激、嚴重心腦血管、肝腎疾病；③長期藥物及其他疾病因素(內分泌疾病、遺傳性疾病等)導致的骨代謝異常。

2 結果

2.1 三組研究對象基本資料比較 NGT組、IGR組與T2DM組男性分別為34、19、136例，女性分別為65、24、95例；年齡分別為(44.98±11.63)、(52.16±11.95)、(57.42±11.22)歲；體質量分別為(61.16±11.57)、(67.91±12.19)、(67.28±12.21)kg，BMI分別為(22.90±3.36)、(25.08±4.16)、(24.98±3.73)kg/m2，WC分別為(83.43±12.49)、(89.84±13.18)、(90.27±16.43)cm，HC分別為(92.57±9.24)、(96.27±8.98)、(95.95±16.04)cm，WHR分別為0.88±0.66、0.92±0.73、0.92±0.15，AST分別為[27.0(22.8～34.3)]、[31.7(26.8～40.9)]、[28.6(23.7～34.2)]IU/L，Cr分別為[63.3(55.1～72.2)]、[68.3(59.6～80.3)]、[70.6(59.4～82.6)]μmol/L，UA分別為[304.3(248.3～354.4)]、[372.9(302.2～461.3)]、[304.4(287.5～394.7)]μmol/L。三組間年齡、性別、體質量、BMI、AST、Cr、UA比較差異有統計學意義(P均<0.05)。腰圍、臀圍、WHR比較差異無統計學意義(P均>0.05)。年齡組間兩兩比較差異有統計學意義(P<0.05)，趨勢為NGT組0.05)；NGT組與T2DM組性別存在統計學差異(P<0.05)，T2DM組中男性的患病率高于女性，其余兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)；NGT組與IGR組、NGT組與T2DM組體質量、BMI存在統計學差異(P<0.05)，IGR組與T2DM組間無統計學差異(P>0.05)，IGR組、T2DM組的體質量、BMI大于NGT組；NGT組與T2DM組AST無統計學差異(P均>0.05)，NGT組與IGR組，IGR組與T2DM組AST存在統計學差異(P<0.05)；NGT組與IGR組Cr存在統計學差異(P<0.05)，其余兩組兩兩比較無統計學差異(P均>0.05)；NGT組與IGR組、NGT組與T2DM組UA存在統計學差異(P<0.05)，IGR組與T2DM組UA無統計學差異(P>0.05)。

2.2 三組血清OC含量比較 NGT組、IGR組、T2DM組OC含量分別為19.32(14.90～24.45)、21.12(16.15～25.25)、15.09(11.60～19.30)ng/mL，非參數檢驗顯示三組OC含量存在統計學差異(P<0.05)。兩兩比較結果提示，NGT組與T2DM組、IGR組與T2DM組存在統計學差異(P均<0.05)，NGT組與IGR組OC含量高于T2DM組。NGT組與IGR組無統計學差異(P>0.05)。

2.3 OC與NGT組所有資料的相關性分析 在NGT組中，OC與WHR呈正相關(r=0.561,P=0.037)，與FPG、Fat-content、BMD1、BMD2、BMD3、BMD4、BMD1～4、BMD2～4、HOMA-IR呈負相關(r分別為-0.339、-0.237、-0.409、-0.383、-0.393、-0.422、-0.418、-0.421、-0.543，P均<0.05)，與年齡、BMI、UA、TC、TG、HDL-C、LDL-C、Ca、FINS、ISI、HOMA-β無明顯相關性(r分別為-0.108、-0.093、0.069、-0.054、-0.070、-0.053、-0.062、0.039、-0.273、0.219、-0.310，P均>0.05)。

2.4 OC與IGR組所有資料的相關性分析 在IGR組中，OC與年齡呈正相關(r=0.323,P=0.048)，與HOMA-β呈負相關(r=-0.487,P=0.025)，與WHR 、BMI 、FPG、UA、TC、TG、HDL-C、LDL-C、Ca、Fat-content、BMD1、BMD2、BMD3、BMD4、BMD1～4、BMD2～4、FINS 、HbA1c、ISI、HOMA-IR無明顯相關性(r分別為-0.063、-0.012、0.033、-0.296、-0.190、-0.105、0.035、-0.221、-0.193、-0.037、-0.008、-0.140、-0.137、0.157、-0.105、-0.152、-0.209、0.100、0.191、-0.396，P均>0.05)。

2.5 OC與T2DM組所有資料的相關性分析 在T2DM組中，OC與HOMA-β呈正相關(r=0.135,P=0.049)，與體質量、UA、FPG、Ca、Fat-content、BMD1、BMD2、BMD3、BMD4、BMD1～4、BMD2～4呈負相關(r分別為-0.210、-0.156、-0.187、-0.151、-0.135、-0.329、-0.327、-0.304、-0.323、-0.344、-0.323，P均<0.05)，與年齡、BMI、WHR、TC、TG、HDL-C、LDL-C、FINS 、HbA1c、ISI、HOMA-IR無明顯相關性(r分別為0.006、-0.060、0.009、0.008、-0.108、0.101、-0.028、0.071、-0.136、-0.013、-0.028，P均>0.05)。

2.6 多元逐步回歸分析 在NGT組中，以OC作為因變量，以FPG、Fat-content、HOMA-IR、BMD2～4作為自變量，進行多元逐步回歸分析發現，OC與BMD2～4呈負相關(r=-0.463,P<0.001),而其他指標對OC的影響不明顯。在IGR組中，以OC作為因變量，年齡、HOMA-β為自變量，進行多元逐步回歸分析發現，年齡、HOMA-β對OC影響不明顯(r分別為-0.447、-0.259，P分別為0.072、0.271)。在T2DM組中，以OC作為因變量，HOMA-β、體質量、UA、FPG、Ca、Fat-content、BMD2～4為自變量，進行多元逐步回歸分析發現，OC與BMD2～4、Fat-content、FPG、Ca呈負相關(r分別為-0.224、-0.209、-0.184、-0.153，P分別為0.002、0.004、0.009、0.030)，而其他指標對OC的影響不明顯。

3 討論

本研究發現3組受試者血清OC存在統計學差異，T2DM組低于NGT組與IGR組，提示T2DM患者OC水平下降，此與之前的研究一致[6]。胰島素受體可在成骨細胞中表達并能調節胰島素功能，T2DM患者胰島素缺乏或胰島素抵抗，因此胰島素對成骨細胞刺激減弱，從而導致成骨細胞合成和分泌OC能力下降[7]。循環OC存在2種形式，即羧化完全骨鈣素和羧化不全骨鈣素(ucOC)[8]，后者通過增加肌肉攝取利用葡萄糖、胰島素的分泌、肝臟及脂肪組織對胰島素的敏感性、脂肪組織中脂聯素的表達及促進胰腺細胞增殖影響能量代謝[2，9]。成骨細胞中的胰島素信號導致破骨細胞抑制因子表達減少，破骨細胞活性增加，骨吸收過程中產生的低pH值足以使OC脫羧，從而釋放具有生物活性的ucOC[10]。因此，成骨細胞是胰島素控制全身葡萄糖穩態的重要靶點，且骨吸收是調節OC活性的機制[11]。在本研究中，NGT組OC與HOMA-IR呈負相關，T2DM組OC與HOMA-β呈正相關，提示OC可能影響胰島素敏感性及胰腺β細胞功能。進一步多元回歸分析發現NGT組、T2DM組OC均與 FPG呈負相關，該結果支持Liu 等[12]的薈萃分析結果。綜上所述，OC可能通過調節胰島β細胞功能及胰島素敏感性影響糖代謝。

Kindblom 等[13]在瑞典男性群體中進行的研究中，首次證實了OC與人體脂肪含量呈反比。隨后國內外的研究亦支持該結論[14,15]。本研究中，NGT組及T2DM組均顯示OC與Fat-content呈負相關，T2DM組OC與體質量呈負相關，提示OC可能通過抑制脂肪細胞的蓄積而影響脂代謝。Kim等[16]發現肥胖患者進行規律的有氧運動，通過骨-脂肪-能量這條生理軸，可使血清OC水平和瘦素水平提高，繼而體質量減輕、胰島素的敏感性提高。

有研究表明糖尿病狀態會干擾新骨的形成及骨微結構的完整性，從而影響骨的質量[17]，其原因可能是滲透性利尿所致鈣、磷等排泄增多，而高尿糖又阻礙腎小管對鈣、磷的重吸收，導致血清的鈣、磷濃度降低。此外，糖尿病相關高血糖能調節成骨細胞基因表達及其功能，從而影響成骨細胞合成和分泌骨鈣素[18]。

OC為鈣離子結合蛋白，大部分與鈣螯合后沉積于骨基質中，少量直接分泌進入血液循環，其在骨骼中起到維持正常鈣化和抑制礦化的作用[19]。血鈣為骨吸收指標，OC為骨形成指標，成骨平衡破壞時這些指標相應發生變化。骨質疏松癥患者缺乏鈣、磷，從而降低能讓循環OC在骨基質中沉積的羥基磷灰石晶體的形成，這也許可解釋骨質疏松癥患者血清OC濃度升高的原因[20]。本研究中T2DM組循環OC與Ca呈負相關，進一步多元逐步回歸分析也發現循環OC與Ca呈負相關，該結果支持上述觀點。骨密度在診斷骨質疏松癥具有一定價值，因此本研究進一步探討OC 與骨密度的關系。本研究結果顯示，NGT組和T2DM組OC與BMD呈負相關，進一步多元逐步回歸分析結果顯示，OC與BMD2～4均呈負相關，支持這一觀點，并提示OC可以作為BMD降低的血清標志物。

因此，OC與機體能量代謝密切相關，其可能通過調節胰島β細胞功能及胰島素敏感性影響糖代謝，通過抑制脂肪細胞的蓄積而影響脂代謝。OC可能是糖尿病性骨質疏松癥發生的影響因素，是BMD降低的重要標志。然而，本研究的糖尿病患者受到種族、地區的限制，并不能代表全部糖尿病患者。今后需擴大樣本量，并選取多地區多民族的受試者進一步研究。另外，本研究測定的指標為OC，在今后的研究中應加測OC的活化形式ucOC，以更好地觀察其與糖脂及骨代謝間的關系。